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Lezione 3 - 2006 METABOLISMO DEL FERRO

Lezione 3 - 2006 METABOLISMO DEL FERRO. Iron containing proteins are classified as: Heme – contains a porphyrin-iron complex. Hemoglobin Myoglobin Catalases Peroxidases Cytochrome electron transport proteins Non-heme proteins 1. The iron transport proteins Transferrin Lactoferrin

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Lezione 3 - 2006 METABOLISMO DEL FERRO

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Presentation Transcript

  1. Lezione 3 - 2006METABOLISMO DEL FERRO

  2. Iron containing proteins are classified as: • Heme – contains a porphyrin-iron complex. • Hemoglobin • Myoglobin • Catalases • Peroxidases • Cytochrome electron transport proteins • Non-heme proteins • 1. The iron transport proteins • Transferrin • Lactoferrin • 2. Iron storage proteins • Ferritin (for short term storage) • Hemosiderin (for long term storage)

  3. Distribuzione di Fe nell’organismo 3-5 g/70 kg: • 68% in Emoglobina • 4% in Mioglobina • 0.1% in Transferrina • 27% in Ferritina tissutale • 0.004% in Ferritina plasmatica • 0.6% in vari enzimi

  4. Forme biologicamente rilevanti • Fe+++ (ione ferrico) • Prevalente a pH alcalino e neutro • Forma complessi insolubili con OH- e anioni • Fe++ (ione ferroso) • Prevalente a pH acido • Buona solubilità • Facilmente ossidabile a Fe+++ • Il passaggio di Fe da una molecola M1 ad un altra M2 deve essere preceduto dal cambiamento di valenza, catalizzato da ferroxidasi M1- Fe+++ M1 - Fe++ M1 + Fe++ M2 + Fe++ M2 - Fe++ M2 - Fe+++

  5. Ferritina • Abbondante nella mucosa intestinale • A forma di sfera vuota, con cavità centrale (r=30 Å) contenente fino a 4500 Fe+++ • Saturazione di Ft per Fe: • Dipende dallo stato di sovraccarico o deficit di Fe+++ • Normalmente 50-70% • Il Fe+++ in eccesso (>100% di saturazione) si deposita all’esterno della cavità centrale dando origine a emosiderina

  6. EMOSIDERINA

  7. FERRITINA

  8. TRANSFERRINA

  9. Transferrina (Tf) • -glicoproteina, sintetizzata in fegato, 78 kDa • 2 siti di legame con Fe+++ (non lega Fe++) • Funzioni principali: • Legare Fe+++ in intestino • Sequestrare Fe+++ libero • Tf-2Fe+++ è internalizzata nelle cellule con necessità di Fe+++ (eritroidi e placenta)

  10. Lattoferrina • Simile a Tf, presente nel latte, facilita il trasferimento di Fe+++ nell’intestino dei lattanti • Sottrae Fe+++ alla flora intestinale: Effetto antimicrobico

  11. Assorbimento Poco efficiente Normale: <10% In caso di deficit di Fe: 30% Fabbisogno: 1 mg/die per soggetti sani e normali 3 mg/die per donne mestruanti 3-6 mg/die durante gravidanza e allattamento Escrezione Per via urinaria e sudorifera: poco efficiente Via primaria di escrezione: perdita di cellule Epidermide Mucosa intestinale, 1 mg/die Sangue: mestruo (0.5-1 g/die) emorragie, versamenti etc Assorbimento duodenale e escrezione di Fe

  12. Fisiopatologia del deficit di ferro • Fase asintomatica: • Riduzione dei depositi di Fe epatici e nel midollo osseo • Gli indici sideremia e saturazione della Tf permangono normali • Fase sintomatica: • Riduzione di Hb circolante, anemia (diventa evidente solo dopo che le riserve di Fe si sono esaurite!) • Cambiamenti morfologici dell’eritrocita (microcitemia, ipocromocitemia) • Diminuzione della saturazione Tf • Aumento di Tf (risposta tendente ad aumentare l’assorbimento dall’intestino)

  13. Regolazione molecolare del deficit/sovraccarico di Fe • Iron Regulatory Protein (IRP o aconitasi) risponde a [Fe] • Si lega a Iron Responsive Element (IRE) su mRNA di Ft-H, Ft-L, ALA sintasi e recettore della Tf

  14. Sul gene di ferritina IRP destabilizza mRNA di Ft Diminuzione di Ft Aumento di assorbimento intestinale di Fe Sul gene del recettore di Tf IRP stabilizza mRNA Aumento di espressione del recettore di Tf Aumento dell’internalizzazione di Fe Effetto del deficit di Fe

  15. Sul gene di ferritina IRP stabilizza mRNA di Ft Aumento di Ft Diminuzione dell’assorbimento intestinale di Fe Sul gene del recettore di Tf IRP destabilizza mRNA Diminuzione di espressione del recettore di Tf Diminuzione dell’internalizzazione di Fe Effetto del sovraccarico di Fe

  16. Iron Deficiency Anemia

  17. When the body needs iron immediately, iron is released from tissue ferritin and transported via transferrin, to developing erythrocytes in the bone marrow • As a general rule: • As serum iron increases, storage iron (ferritin) increases and TIBC (transferrin) decreases. • As serum iron decreases, storage iron (ferritin) decreases, and TIBC (transferrin) increases

  18. Terapia dell’anemia sideropenica • Correzione del deficit di ferro • via orale • intramuscolare • endovenosa

  19. Terapia orale • Dose giornaliera ottimale- 200 mg • Ferro • Gluconate 5 tablets/day • Fumarate 3 tablets/day • sulphate 3 tablets/day • Il ferro è assorbito meglio a digiuno • Continuare il trattamento per 3 - 6 mesi dopo la risoluzione dell’anemia • assorbimento • È aumentato da : vitC, carne, succo d’arancio, pesce • É inibito da: cereali, te, latte • Effetti collaterali • nausea, crampi addominali, diarrea

  20. Terapia parenterale (1) • É indicata quando il paziente • Dimostra intolleranza orale • Perde il ferro troppo rapidamente • Ha disordini del tratto gastro-intestinale • É incapace di assorbire il ferro a livello intestinale

  21. Fisiopatologia del sovraccarico di Fe • Di origine genetica (emocromatosi idiopatica): • Incidenza del gene: 10% della popolazione USA di origine celtica • Incidenza della patologia (autosomica recessiva, espressa nello stato omozigote): 0.25% della popolazione • Colpisce prevalentemente gli individui maschi • Di origine alimentare • Consumo eccessivo di carne e alcool • Di origine patologica • Anemie, -talassemia e anemie emolitiche • Soggetti politrasfusi • Alcolizzati cronici

  22. Sovraccarico di Fe • Conseguenze: • Fegato: cirrosi, tumori • Pancreas: diabete • Cuore: insufficienza cardiaca • Trattamento elettivo: • Fe-chelanti (desferrioxamina, molecole con affinità per Fe+++ maggiore di quella della Tf) • Salassi

  23. SOVRACCARICO DI FERRO • L’ingestione acuta di grandi quantità di ferro (in genere accidentale) causa: • dolori addominali • vomito • acidosi metabolica • collasso cardiocircolatoria • per dosi superiori a 600mg può causare la morte. • Il sovraccarico cronico si verifica nelle seguenti condizioni: • emocromatosi: malattia genetica che causa un’aumentata disponibilità di ferro con accumulo nel fegato, cuore, pancreas e altri organi; • uso prolungato di pentole o utensili in ferro • frequenti trasfusioni (pz talassemici)

  24. VALUTAZIONE DELLO STATO DEL FERRO • Carenza di ferro: • Deplezione del ferro: • - ferritina bassa • Ridotta eritropoiesi: • ferritina bassa • sideremia bassa • saturazione della transferrina inferiore al 16% • Anemia con microcitosi e ipocromia Sovraccarico di ferro: • Ferritina aumentata • Saturazione della transferrina > 60%

  25. DEFICIT DI FERRO N.B. La causa più frequente delle deficienze di ferro non è dovuta ad aumentate perdite (per emorragie), ma ad un intake insufficiente, almeno nei paesi in via di sviluppo la cui alimentazione è scarsa e costituita da cereali non raffinati.

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