1 / 32

Cytokines

Cytokines. FCB 2A, Oct 2008. Cellule de Langerhans de la peau. Systéme nerveux central. Cellule epithéliale. Adipocyte. Hépatocyte. Monocyte macrophage. Mastocyte. Lymphocyte B. Lymphocyte T activé. Polynucléaire. Lymphocyte B activé. NK. Cellule endothéliale. Fibroblaste.

chinara
Télécharger la présentation

Cytokines

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Cytokines FCB 2A, Oct 2008

  2. Cellule de Langerhans de la peau Systéme nerveux central Cellule epithéliale Adipocyte Hépatocyte Monocyte macrophage Mastocyte Lymphocyte B Lymphocyte T activé Polynucléaire Lymphocyte B activé NK Cellule endothéliale Fibroblaste Cellule souche LAK Chondrocyte Ostéocyte Myoblaste IL-1 IL-1 TNF a IL-1 IL-6 TNF a IL-1, IL-6 GM-CSF TNF a MCP-1 MIP-1 GM-CSF IL-1 IL-6 TNF a INF a IL-2, IL-3 IL-4, IL-6 INF a, INF g TNF b GM-CSF IL-1, IL-8 TNF a GM-CSF IL-1, IL-6 TNF a TNF b GM-CSF IL-1 IL-3 IL-2, IL-3, GM-CSF IL-2, IL-4 IL-5, IL-6 INF g IL-1 IL-2, IL-4 IL-6, INF g TNF b GM-CSF IL-8 TNF b GM-CSF IL-3, IL-4 IL-5, IL-6 IL-7 GM-CSF IL-2 INF a, INF g TNF b GM-CSF IL-8 IL-6 IL-1, IL-6 TNF a TGF b IL-6 TNF b INF g IL-6 TNF b INF g TNF a IL-2 IL-4 IL-6 IL-1 IL-6 IL-1 IL-6 IL-1, IL-6, GM-CSF IL-2 IL-1, IL-6, TNF a

  3. - Rôle dans la réponse immunitaire innée dans la réponse immunitaire adaptative dans l’hématopoïèse protéines ou gp de petit PM localisation chromosomique variées   synthèse inductible action brève et locale sécrétion   sources cellulaires : variées ou restreintes  cellules cibles : variées ou restreintes  se fixent sur des récepteurs  cytokines = molécules de la communication Caractéristiques générales

  4. paracrine autocrine juxtacrine endocrine I. Mode d’action des cytokines

  5. II. Classification Classification en « familles » : Interférons : IFN a, b, g 

  6. Cytokine IFNa IFNg IFNb Nombres  20 1 1 Source nombreuses cellules (fibroblastes) leucocytes LT CD4+ Th1 LT CD8+ NK Induction état anti-viral sur toutes les cellules Cellules cibles macrophage Augmentation de l’expression de CMH I et CMH II Inhibition de la réplication virale Augmentation de l’expression de CMH 1 Effets biologiques Activation des macrophages Activation des cellules NK Activation de la voie Th1 Les interférons et leur mode d’action Interféron de type I Interféron de type II

  7. « Colony Stimulating Factors » (CSF)  et facteurs de croissance Interleukines : IL-1 à IL-35  Tumor Necrosis Factor : TNF (TNFa) et Lymphotoxine LT (TNFb)  Chimiokines (> 50)  II. Classification 1. Classification en « familles » : Interférons : IFN a, b, g 

  8. cellule réceptrice cellule émettrice de chimiokine gradient de chimiokines Les chimiokines : principaux régulateurs du trafic des leucocytes impliquées dans l’inflammation et la lymphopoïèse

  9. Récepteur CXC chimiokines (CXCL) (chimiokines a) (SDF-1, IL-8) CXCR CCR CC chimiokines(CCL) (chimiokines b) (MIP, RANTES..) CX3C chimiokines(CX3CL) (chimiokines d) (fractalkine) CX3CR XCR C chimiokines(CL) (chimiokines g) (lymphotactine) Les chimiokines √ Source variée, pas uniquement les cellules du SI √ petite taille (90 à 130 aa) √4 résidus cystéines conservés -> classification en fonction des résidus en région N-terminale √~ 50 chimiokines différentes , ~ 20 récepteurs différents √ 4 familles distinctes de chimiokines (20 à 45% d ’homologie)

  10. 2. Classification selon l’activité biologique  Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines....

  11. 2. Classification selon l’activité biologique  Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines....  Cytokines amplificatrices IL-2,IFNg, IL-12....

  12. 2. Classification selon l’activité biologique  Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines....  Cytokines amplificatrices IL-2,IFNg, IL-12....  Cytokines anti-inflammatoires IL-10, TGFb, IL-4, IL-13.....

  13. III. Propriétés des cytokines  Pléiotropisme  Redondance  Synergie ou antagonisme Réseau des cytokines

  14. 1 même cytokine Effets différents sur des cibles cellulaires variées Y Y Y Y Y Y Y Y Cellule B IL - 4 Thymocyte Cellules Th activées Mastocyte Pléiotropie Activation Prolifération Différenciation Prolifération Prolifération

  15. 2 cytokines de structure différente Activité biologique voisine sur une cellule Y Y Y IL - 2 IL - 4 IL - 5 Y Y Y Y Y Cellule B Prolifération Cellules Th activées IL – 4 IL – 13 IL – 2 IL – 15 IL – 1 IL – 6 Redondance

  16. Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y IL - 4 + IL - 5 Cellule B Cellules Th activées IL - 4 Cellule B IFN - g Cellules Th activées Synergie Induit une commutation de classe vers l’IgE Antagonisme Bloque la commutation de classe vers l’IgE induite par l’Il-4

  17. IV. Rôles des cytokines - dans l’immunité innée - dans l’immunité adaptative - dans l’hématopoïèse

  18. Recrutement leucocytes Activation des macrophages Chimiokines, selectines IFNg Cellules endothéliales NK, LT Rôles des cytokines dans l’immunité innée et dans l’inflammation cellular and molecular immunology, Ed:Abbas, Lichtman, SAUNDERS

  19. Macrophage NK NK T Cellule dendritique Th1 IFN g IL - 12 + - IL - 10 Thp Th0 - IFN g IL - 2 TNFb IFN g IL - 4 IL - 5 IL – 6 IL - 10 IL - 2 + Th2 IL - 4 Lymphocyte NK T Eosinophile Basophile Rôles des cytokines dans l’immunité adaptative Immunité cellulaire IL - 2 IFN g LT IL - 13 IL - 10 IL - 6 IL - 5 IL - 4 Immunité humorale

  20. LT CD4+ précurseur thymique Th17 Th3 Tr1 Treg naturel Contact (CTLA-4) IL-10 TGF-b IL-17 IL-6 Les cytokines produites par les sous-populations lymphocytaires LT CD4+ naïf Th1 Th2 IFN-g IL-4 IL-5 Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

  21. Cellule souche GM-CSF, IL-3 IL-3 Cellule souche myéloide Cellule souche lymphoïde GM-CSF, IL-3 Progéniteur B Progéniteur T IL-11 IL-7, 3 IL-6 EPO IL-7…. thymocytes T Progéniteur granulocyte monocyte Progéniteur Basophile Progéniteur éosinophile Mégacaryocyte LB thymus Progéniteur érythroïde IL-5 IL-7, 2, 4. LT Eosinophile EPO Plaquettes GM-CSF, M-CSF GM-CSF, G-CSF basophile mastocyte Erythrocytes monocyte PMN Rôles des cytokines dans l’hématopoïèse IL-7

  22. Fixation des cytokines à leur récepteur avec une forte affinité Cytokine / Récepteur => Kd = 10-10 - 10-12 Anticorps / Antigène => Kd = 10-7 - 10-11 CMH / peptide => Kd ~10-6 V. Les récepteurs des cytokines L’activité d’une cytokine passe par son interaction avec un récepteur => Faible quantité de cytokine nécessaire

  23. - 4 résidus Cys conservés - un motif WSXWS conservé - pas d’activité tyrosine kinase intracellulaire - oligomérisation fréquente résidus cystéines WSXWS - 4 résidus Cys conservés - pas de motif WSXWS conservé - pas d’activité tyrosine kinase intracellulaire résidus cystéines cinq familles de récepteurs aux cytokines récepteurs des hématopoïétines (récepteur des cytokines de type I) IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, GM-CSF, récepteurs des interférons (récepteur des cytokines de type II) IFNa, IFNb, IFNg, IL-10

  24. - domaines répétitifs riches en cystéines (3 à 6) - des membres de cette famille sont impliqués dans les phénomènes d’apoptose - formation de trimères TNF, LT, CD40, NGF, FAS... - formés de domaines de type Immunoglobuline NH2 - contiennent 7 domaines transmembranaires COOH récepteurs des TNF (type III) récepteurs de la superfamille des Immunoglobulines (type IV) IL-1, M-CSF, C-Kit récepteurs des chimiokines IL-8, Rantes, MIP-1, PF4.… nouvelle nomenclature: CXCR, CCR, CX3CR, CR

  25. IL-15R IL-4R a b g g a Les récepteurs de cytokines sont majoritairement multimériques. ex: Récepteur de la famille IL-2 IL-2R b a g Chaîne a de l’IL2R = marqueur d’activation CD25 Chaîne g commune avec IL-7, IL-9. Si mutation => déficit combiné sévère lié au X (XSCID) Récepteurs de la famille GM-CSF => chaîne b commune pour IL-3, IL-5, GM-CSF

  26. ck Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne b) X Signal VI. La transduction du signal Composition multimériques des récepteurs des cytokines (cas des récepteurs de cytokines de type I) Chaîne spécifique du ligand (chaîne a) extracellulaire intracellulaire

  27. ck X Signal Signal Composition multimériques des récepteurs des cytokines Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne b) Chaîne spécifique du ligand (chaîne a) extracellulaire intracellulaire

  28. ck Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne b) Chaîne spécifique du ligand (chaîne a) JAK2 JAK1

  29. ck STAT STAT STAT STAT Dimérisation Noyau Interaction avec ADN Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne b) Chaîne spécifique du ligand (chaîne a) JAK2 JAK1

  30. Interactions JAK et STAT IFNg JAK1 et JAK2 STAT1 IL-2 JAK1 et JAK3 STAT5 IL-3 JAK2 STAT5 IL-4 JAK1 et JAK3 STAT6 IL-10 JAK1 et Tyk-2 STAT3 …. Pour les récepteurs au TNF: TRAFF et les death domains (DD)

  31. VII. Les cytokines en thérapeutique IL-2 (PROLEUKIN) indication: traitement anti-cancéreux IFNa(INTRONA,VIRAFERON, ROFERON-A,LAROFERON) IFNa pégylé(PEGASYS VIRAFERON-PEG) indication: Hep B, Hep C, leucémies, mélanomes, cancer du rein (stade avancé) ... IFNb (BETAFERONAVONEXREBIF) indication: traitement des crises de sclérose en plaque IFNg(IMUKIN) indication: granulomatose septique chronique, fibrose pulmonaire idiopathique G-CSF(NEUPOGEN inj, GRANOCYTE 13-34 inj) indication: neutropénie GM-CSF(LEUCOMAX inj) indication : récupération du système myéloïde après transplantation de moelle osseuse leucopénie après chimiothérapie

  32. VIII. Les antagonistes de cytokines Fixation un récepteur => blocage activation Fixation à cytokine => blocage interaction avec récepteur Les antagonistes naturels IL-1 ra récepteurs solubles de l’IL-2, IL-4, IL-6….; Protéines virales poxvirus -> récepteur soluble à l’IFNg EBV -> homologue de l’IL-10 virus variole -> récepteur IL-1R soluble Antagonistes non naturels Anticorps anti-TNF (Infliximab) Protéine de fusion récepteur TNF (EthanerceptLenercept) indication: maladie inflammatoire Anticorps anti-récepteur IL-2 (CD25) (Simulect, Zenapax) indication: prophylaxie greffe rénale

More Related