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PREVENTION DES EMBOLIES CEREBRALES D'ORIGINE ARTERIELLE

PREVENTION DES EMBOLIES CEREBRALES D'ORIGINE ARTERIELLE. La place des thérapeutiques médicales. M.M. SAMAMA - G. GEROTZIAFAS – I. ELALAMY Service d’Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu, Paris. Penetrating Artery Disease. Intracranial Atherosclerosis. Carotid Plaque with Arteriogenic

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PREVENTION DES EMBOLIES CEREBRALES D'ORIGINE ARTERIELLE

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Presentation Transcript

  1. PREVENTION DES EMBOLIES CEREBRALES D'ORIGINE ARTERIELLE La place des thérapeutiques médicales M.M. SAMAMA - G. GEROTZIAFAS – I. ELALAMY Service d’Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu, Paris

  2. Penetrating Artery Disease Intracranial Atherosclerosis Carotid Plaque with Arteriogenic Emboli Flow Reducing Carotid Stenosis Aortic Arch Plaque Arterial Fibrillation Valve Disease Cardiogenic Emboli Left Ventricular Thrombi Ischemic strokes ACCP Consensus Conference

  3. Rupture de Plaque Génération de thrombus Agrégation plaquettaire FLUX SANGUIN Fibrine Macrophage Facteur Tissulaire Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.

  4. Embolies cérébrales d’origine extracardiaque • Les embols sont faits d’agrégats plaquettaires dans un réseau fibrineux. Il existe également des embols de cholestérol. • En dehors de la bifurcation carotidienne, d’autres sources d’embolies sont le tronc brachiocéphalique l’origine de l’artère carotide primitive gauche et la paroi supérieure de la portion horizontale de la crosse aortique.

  5. Tissue factor expression Platelets Exposition de phospholipides procoagulants au niveau de la membrane des globules rouges Platelets Clotting factors in plasma

  6. FX TF FVIIa FXa FIXa/FVIIIa FXa FXa FIXa FX IIa IIa IIa IIa IIa FIX TF/FVIIa TF/FVIIa Clot progression is driven by “blood born hypercoagulabity” Hathock JJ & Nemerson Y Blood, March 2004

  7. Genetic-environmental interactions in relation to atherothrombosis GENETICS • Biological Factors • Lipids • Insulin • Blood Pressure • Cytokines • Hemostatic factors • ??? • Environment • Smoking habits • Diet • Stress • Physical activity • Infections • Inflammation Atherogenesis Ischemic Vascular Disease Thrombosis

  8. ANTITHROMBOTIQUES • Les anticoagulants : • HNF – HBPM • Pentasaccharides • Ximelagatran • Les antiplaquettaires : • Aspirine • Dipyridamole • Ticlopidine - Clopidogrel • Anti-GPIIb-IIIa (ReoPro - Integreline - Aggrastat)… • Les associations : • Aspirine - Clopidogrel • Aspirine - Dipyridamole • Autres Les Statines ?

  9. Objectifs des traitementsantithrombotiques • Inhibition de l’activation plaquettaire • Inhibition de la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants • Inhibition de la génération de thrombine  antagonistes directs et indirects des F Xa… • Inhibition de la thrombine (F IIa)

  10. Vascular lesion atherosclerotic plaque Tissue Factor VII VIIa NAPC2 NAPC2 ASIS-rTFPI ASIS-rTFPI // // // Anti-IXa (aptamers) X Xa IX IXa // Anti-Xa Pentasaccharide+AT Heparins + AT DX-9065a orally active BAY597939 Prothrombinase Va - Xa Phospholipids // + F VIIIa + Phospholipids // Thrombin Anti-IIa Heparins+AT Hirudin Argatroban XiMelagatran other orally active agents “Intrinsic Tenase” Fibrinogen Fibrin Platelets Activation

  11. PREVENTION DES EMBOLIES CEREBRALES D'ORIGINE ARTERIELLE La place des thérapeutiques médicales Un choix important Anti-Vitamine K ou Antiplaquettaire

  12. Cochrane Corner Oral Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy for Preventing Further Vascular Events After Transient Ischemic Attack or Minor Stroke of Presumed Arterial Origin A. Algra et al, Stroke, 2003;34:234-235

  13. Cochrane Corner Reviewer’ Conclusions • For the secondary prevention of further vascular events after transient ischemic attack or minor stroke of presumed arterial origin, there is insufficient evidence to justify the routine use of medium-intensity oral anticoagulants (INR 2.0 to 3.6); such treatment preferably should be used only as part of a clinical trial. More intense anticoagulation (INR 3.0 to 4.5) is not safe and should not be used in this setting. • Low-intensity anticoagulation (INR 1.4 to 2.8) is not likely to be more efficacious than aspirin. A. Algra et al, Stroke, 2003;34:234-235

  14. A Comparison of Warfarin and Aspirin for the Prevention of Recurrent Ischemic Stroke • Méthode: • Aspirine 325 mg • Warfarine (INR 1.4 à 2.8) •  suivi 2 ans • Conclusion : •  Absence de différence dans l’efficacité ou la fréquence • des hémorragies majeures. •  Augmentation des hémorragies mineures avec W (p<0.001). 1103 patients dans chaque bras WARSS, N Engl J Med 2001;345:1444-51

  15. Stimuli: collagène thrombine turbulences... Ticlid Plavix Activation plaquettaire Autres stimuli amplificateurs Aspirine AINS ADP Thromboxane A2 Exposition et modification conformationnelle des sites GPIIb-IIIa Reopro Intégriline Tirofiban Fixation du fibrinogène Agrégation plaquettaire

  16. Site actif de la cyclooxygénase Acétylation irréversible (Cox-1) Ser 529 Aspirine Ser 516 (Cox-2) Effet transitoire Arg 120 Acide Arachidonique AINS

  17. INHIBITION DE LA FORMATION DE THROMBOXANE EN FONCTION DE LA DOSE D’ASPIRINE UTILISÉE Métabolite urinaire Du TxA2 Excrétion urinaire du métabolite du thromboxane Exprimée en pourcentage de la valeur de base après administration de plusieurs doses d’aspirine 100 90 80 D’après FITZGERALD et coll (1983) 70 60 50 40 30 20 10 0 contrôle 20 40 80 160 325 650 1300 2600 1 2 3 Dose quotidienne d’aspirine (mg) Nombre de jours après arrêt de l’administration d’aspirine

  18. SEUIL MINIMAL D’EFFICACITE DE L’ASPIRINE 1 mg.kg-1.j-1 • Inhibition de plus de 95% de la synthèse de TxA2 • Durée d'action : 7 à 10 jours • Problèmes : variabilité interindividuelle faible • variations pharmacodynamiques et • pharmacocinétiques • contexte inflammatoire ? • dégradation dans la circulation systémique ? • synthèse résiduelle de TxA2? • polymorphisme génétique? (PlA1/PlA2)

  19. LA POSOLOGIE DE L'ASPIRINE • L’action antiplaquettaire de l’aspirine est établie mais certains contextes particuliers sont à considérer : • phase aiguë inflammatoire ? • patients tabagiques ?… • besoin d’une association (valves, patients à haut • risque) • En pratique, les posologies supérieures à 300 mg • n’ont pas révélé une plus grande efficacité et elles • sont moins bien tolérées sur le plan digestif

  20. LIMITES DE L’ACTION DE L’ASPIRINE • SYNTHESE PERSISTANTE DE TxA2 • - coopération plaquettes-cellules endothéliales : (Karim et al., 1996) • - coopération plaquettes-cellules monocytaires : • (Cippollone et al., 1997) • ACTIVATION PLAQUETTAIRE INDEPENDANTE DU TXA2 • - shear-stress, thrombine • - coopération plaquettes-érythrocytes • (Santos et al., 1997)

  21. COX-2 PGH2 Inflammation TxA2 Aspirine faible dose Cellule endothéliale ou monocyte Plaquette X Cox-1 AA X Cox-1 PGH2 AA PGH2 TxA2 Eikeilboom et al, Circulation 2002, 105, 1650-1655

  22. Sélectivité des AINS vis-à-vis des COX ED50 (mg/kg) COX-1 COX-2 Indométacine 0.1 0.2 Naproxène 0.1 1.3 Ibuprofène 0.2 2.5 Aspirine 3.7 30 Diclofénac 0.3 0.8 Meloxicam 0.7 1 Celecoxib >200 0.2

  23. AINS versus ASPIRINE et prévention des accidents vasculaires artériels • AINS peut contrecarrer l’effet de l’aspirine sur COX1 • Aspirine: Effet anti-plaquettaire permanent et durable • < 7 jours - Faible variabilité individuelle • AINS: Effet anti-plaquettaire fluctuant, demi-vie différente et variabilité inter-individuelle • La place du CEBUTID®

  24. Aspirin is a weak inhibitor of platelet aggregation ‘Aspirin resistance’ : inability of aspirin • to protectpatients against thrombotic complications, • to cause aprolongation of Ivy bleeding time, • to produce ananticipated effect on one or more in vitro tests of plateletfunction (Patrono et al, Chest 2001; 119:39S-63S). incidence of aspirinresistance in stable cardiac patients 9-24% 9,5-40% Aggregometrictest PFA-100TM device Szezeklik et al, Circulation 2002;105:1-2

  25. CLOPIDOGREL (PLAVIX®) - Dérivé thienopyridinique - Effet anti-agrégeant >> Ticlopidine - 75 mg/j  2 x 250 mg/j ticlopidine - Effet lié à un dérivé métabolique hépatique - Inhibition de la prolifération myointimale - Réduction importante du recrutement plaquettaire après lésion endothéliale

  26. Platelet Aggregation ΔDO After Clopidogrel Before Clopidogrel ADP ADP

  27. CAPRIE : atteinte plurifocale 19185 patients Acute Coronary Artery disease (AMI) Stroke 7.3% 29.9% 24.6% 3.3% 11.9% 3.8% 19.2% Lower limb arteriopathy CAPRIE Lancet 1996;348:1329–1339.

  28. 25 20 15 10 5 CAPRIE : Efficacy 26% Eventsprevented/year/1000patients 19 24 AspirinClopidogrel Combined endpoint (MI, ischemic events, vascular death). CAPRIE Lancet. 1996;348:1329-1339.

  29. RESISTANCE AU CLOPIDOGREL • Série de 1684 patients consécutifs avec pose de stent • groupe 1 : 16 patients avec thrombose aiguë du stent • groupe 2 : 30 patients indemnes de thrombose • Etude cytométrique de la non-phosphorylation de VASP • Etat plus fréquent dans le groupe 1 • 63  9% vs 40  11%, p<0,0001 •  Stratification des patients : • indication des anti-GPIIbIIIa? • profil « résistant »? (Barragan et al, 2003)

  30. FAUT-IL SURVEILLER UN TRAITEMENT PAR THIENOPYRIDINES? • Ticlopidine • Absence de surveillance de l’effet antiplaquettaire • Recommandation de surveillance de l’hémogramme • Clopidogrel • Aussi (voire plus) efficace que la Ticlopidine • Posologie plus faible (75 mg/j vs 500 mg/j) • Dose de charge pour un effet plus précoce •  Littérature pauvre +++

  31. RESISTANCE AU CLOPIDOGREL •  Liée à une Interaction Médicamenteuse… • Atorvastatine • Métabolisé par cytochrome P450 (CYP3A4) (forme lactone+++) • Lovastatine, la Simvastatine (lipophile) • Inhibent la conversion hépatique du Clopidogrel par le CYP3A4 en métabolite actif •  Pravastatine, Fluvastatine, Rosuvastatine (hydrophile, CYP2C9) •  Absence de retentissement dans les études cliniques • (Lau et al, 2003 et 2004)

  32. ADP Clopidogrel Agrégation  AMPc Agrégation Modification conformationnelle des GPIIb-IIIa VASP P-VASP Modification conformationnelle des GPIIb-IIIa  AMPc EFFET ANTIPLAQUETTAIRE DU CLOPIDOGREL P2Y12 Protéine Gi (Geiger et al, 1999) Non phosphorylation de VASP dans la résistance au Clopidogrel

  33. Antithrombotic Trialists Collaboration 297 studies involving 212 000 patients receiving out platelet therapy - 448 apparently randomised trials Main listed drugs and combination of drugs : • Aspirin alone at different doses • Dipyridamole • Ticlopodine • Clopidogrel • Picotamide • Triflusal • Ridogrel • Indobufen - Flurbiprofen • Sulfinpyrazone • Anti IIb IIIa (abciximab, • tirofiban, eptifibatide). • Aspirine + dipyridamole • Aspirine + ticlopidine or clopidogrel • Aspirine + IV GPIIb/IIIa inhibitor B M J January 12, 2002

  34. Efficacy of Antiplatelet Therapy:Antiplatelet Trialists’ Collaboration MI, stroke, orvascular death Odds ratio andconfidence interval(Antiplatelet:control) No. oftrialswithdata % oddsreduction(SD) Anti-platelet Adjustedcontrols Categoryof trial Prior MI 11 1331/9677 1693/9914 25% (4) Acute MI 9 992/9388 1348/9385 29% (4) Prior stroke/ 18 1076/5837 1301/5870 22% (4)TIA Unstable angina 7 182/1991 285/2027 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Antiplatelettherapybetter Antiplatelettherapyworse Antiplatelet Trialists’ Collaboration BMJ 1994;308:81–106

  35. European Stroke Prevention Study 2 ESPS 2 1996 Etude randomisée en double aveugle (59 centres et 13 pays) Prévention secondaire des AVC ischémiques N=6602 patients : ATCD d’AVC ischémique constitué (76%) ou transitoire (24%) datant de moins de 3 mois 4 bras - aspirine 25 mg x 2 par jour (n=1649) - dipyridamole retard 200 mgx2 par jour (n=1654) - aspirine plus dipyridamole (n=1650) - placebo (n=1649)  Suivi sur 2 ans Critères de jugement : AVC, décès, évènements combinés

  36. 1,25 1,5 1,75 2,0 0,0 0,25 0,5 0,75 1,0 ESPS-2 ASPIRINE AVC DIPYRIDAMOLE ASP + DIP AVC ET/OU DÉCÈS DÉCÈS

  37. CONCLUSIONS ESPS 2 1994 : Meta-analyse de l’Anti-Platelet Trialists Collaboration l’aspirine est efficace dans la prévention secondaire de l’AIC la réduction du risque relatif est de 23% environ les doses élevées ne sont pas supérieures aux faibles doses 1996 : ESPS 2 la co-prescription aspirine faible dose + dipyridamole retard réduit de 35% environ le risque relatif d’AIC et/ou de décès

  38. ANTAGONISTES DES RECEPTEURS GPIIbIIIa ANTICORPS MONOCLONAL Abciximab, c7E Fab (Reopro®): anticorps chimérisé murin/humain PEPTIDES SYNTHETIQUES CYCLIQUES Séquence KGD : Integriline® (Eptifibatide) MOLECULES SYNTHETIQUES NON PEPTIDIQUES Tirofiban (Aggrastat®) Lamifiban

  39. ASPIRINE - CLOPIDOGREL Association logique mais tolérance pour traitement au long cours ? ETUDE C U R E 2001 12562 patients (28 pays), suivi 3 à 12 mois Syndrome coronarien aigu sans élévation ST Aspirine seule vs Clopidogrel + Aspirine Critère combiné : 11,5 à 9,3% p=0,0005 Hémorragies majeures : 2,7 à 3,6% p=0,003 Hémorragies mortelles : 1,8 à 2,1% NS

  40. 14 14 14 14 14 14 12 12 12 12 12 12 10 10 10 10 10 10 8 8 8 8 8 8 6 6 6 6 6 6 4 4 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 0 0 0 0 0 0 CURE – Main Efficacy Results CURE – Main Efficacy Results Primary endpoint 14 14 14 14 Benefits were seen within hours and Benefits were seen within hours and continued to increase over the continued to increase over the 12 months 12 12 12 12 10 10 10 10 8 8 8 8 % of pts with recurrentischemic event 20% RRR 20% RRR p p =0.00009 =0.00009 6 6 6 6 n=12,562 n=12,562 4 4 4 4 ‡ Standard therapy Standard therapy ‡ Clopidogrel Clopidogrel + standard therapy + standard therapy 2 2 2 2 0 0 0 0 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 up Months of follow - Months of follow - up Major bleeding: 3,7% ASA+Clopidogrel group vs 2,7% in ASA group; p<0,005 The CURE Investigators. The CURE Investigators. N N Eng Eng J J Med Med August 2001 August 2001

  41. Effects of Clopidogrel combined with aspirin in patients undergoing Carotide endarterectomy (CEA) + clopidogrel 12 h pre-op (n=46) 100 pts scheduled for CEA 150 mg ASA for 1 month pre-op R + placebo 12 h pre-op (n=54) End-points: embolisation at 3 h postop with continuous TCD monitoring Payne et al Circulation 2004; 109:1476-81

  42. Effects of Clopidogrel combined with aspirin in patients undergoing Carotide endarterectomy (CEA) Magnitude of embolisation (%) ASA + Clopidogrel ASA + placebo  No significant difference of bleeding and death Payne et al Circulation 2004; 109:1476-81

  43. Stroke Prevention - ACCP 2001 Noncardioembolic Cerebral Ischemic Events • We recommend : • After noncardioembolic (atherothrombotic, lacunar, or cryptogenic) • stroke, or TIA, patients receive an antiplatelet agent regulary. Aspirin • (50 to 325 mg qd), the combination of aspirin and extended-release • dipyridamole (25 / 200 mg bid), or clopidogrel (75 mg qd) are acceptable • options for initial therapy (grade 1A). • Aspirin combined with extended-release dipyridamole (25 / 200 mg bid) • is more effective than aspirin alone (50 to 325 mg qd) (grade 1A) and • may be more effective than clopidogrel (75 mg) (grade2C). • Clinicians offer clopidogrel rather than ticlopidine to patients allergic to • aspirin (grade 2C). • Clinicians do not treat with oral anticoagulants at an INR of 3.0 to 4.5, • because the risk for brain hemorrhage outweighs any potential benefit • from the use of oral anticoagulants to prevent noncardioembolic stroke • (grade 1A).

  44. Aortic Source of Brain Embolism • There is uncertainty about clinical management, particularly for secondary prevention. • Options include the use of antiplatelet agents, anticoagulants, thrombolysis, or surgery. The latter two options have only been described rarely in case reports. • Of the less invasive approaches, combination antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is favored, or the use of warfarin • The Aortic arch Related Cerebral Hazard (ARCH) trial is being conducted to determine which of these is more effective in minimizing a composite outcome cluster of ischemic stroke, intracranial hemorrhage, MI, peripheral embolism or vascular death. P. Amarenco et al, 2003

  45. Design of ESPRIT: An international randomized trial for secondary prevention after non-disabling cerebral ischaemia of arterial origin. European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) group. • In ESPRIT, patients with a TIA or minor ischaemic stroke (Rankin grade </=3) will be randomized between oral anticoagulation (INR 2.0 - 3.0), the combination of dipyridamole (400 mg daily) plus aspirin (in any dose between 30 and 325 mg daily) and aspirin only. Primary outcome is the composite event’ death from all vascular causes, non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction or major bleeding complication’, whichever occurs first. Outcome assessment will be blinded. The recruitment of a total of 4,500 patients from more than 10 countries is planned; the mean follow-up will be 3 years.

  46. Antiplaquettaire - Etude MATCH Suivi de 18 mois * Critère composé : infarctus du myocarde, AVC ischémique, décès de cause vasculaire ou réhospitalisation pour événement aigu ischémique Heartwire – 13 mai 2004

  47. FIN

  48. Treatment with anticoagulants in cerebral events TRACE study: Multicenter open label trial in pts with acute ischemic neurological events and cardiac embolism source or high grade stenosis of carotid artery Enoxaparin s.c. 1 mg/kg bm b.I.d anti-Xa plasma activity: 0,4-0,8 IU/ml R 90 pts Duration: 8 days UFH iv: 80 IU/kg bolus 18 IU/kg/h aPTT aim: 46s-70s End-points: Reduction in microemboli signals (MES) Stability of treatment, systemic embolic events, bleeding and deaths Follow up: 3 months Woessner et al Thromb Haemost in press 2004

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