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第十四章 新药的药物动力学研究

第十四章 新药的药物动力学研究. 第一节 新药的药物动力学研究的内容. 第二节 生物利用度与生物等效性. 第三节 缓释与控释制剂的药物动力学. Investigational New Drug Application. New Drug Application. 第十四章 新药的药物动力学研究. 第一节 新药的药物动力学研究的内容. 一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究 内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用.

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第十四章 新药的药物动力学研究

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  1. 第十四章 新药的药物动力学研究 • 第一节 新药的药物动力学研究的内容 • 第二节 生物利用度与生物等效性 • 第三节 缓释与控释制剂的药物动力学

  2. Investigational New Drug Application New Drug Application

  3. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究 内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用

  4. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 一、新药研究开发中药物动力学的作用 1、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。

  5. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 一、新药研究开发中药物动力学的作用 • 新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。

  6. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 1、试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 2、实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。

  7. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。

  8. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点 Cmax附近：至少3个采样点 消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的1/10～1/20。

  9. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。

  10. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 血药浓度-时间曲线 • 吸收 • 分布 • 血浆蛋白结合 • 药物生物转化 • 药物排泄

  11. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 血药浓度-时间曲线 1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。

  12. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 吸收 吸收 血管外给药制剂 全身作用 结构设计 处方筛选 工艺优化 缓控释制剂 速释制剂 药物吸收的研究 (速度-程度) 最主要特征 • 整体动物的药动学 • 人体生物利用度 • 离体器官试验 • 与普通制剂比较参数 • 单次给药 • 多次给药

  13. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 分布 分布规律 蓄积的器官或组织 蓄积程度 实验动物 新药组织 分布试验 小鼠或大鼠 吸收相 分布相 消除相 各选一个点 给药 有效剂量 (3个剂量组） 测定样本 n  5 心、 脾、肺、肾、 脑、胃、肠、子宫 或睾丸和肌肉等 药物体内分布 测定药物浓度 (效应和毒性靶器官)

  14. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 血浆蛋白结合 • 血浆蛋白结合机制 • 潜在的结合相互作用 • 血浆蛋白结合对膜转运的影响。 新药的血浆蛋白 结合研究 平衡透析法 超滤法 超速离心法 凝胶过滤法 三个浓度 n  3 血浆蛋白结 合率测定

  15. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 药物生物转化 • 生物转化试验中, 微量代谢物的分离、纯化及结构确证是十分困难的, 当药物的排泄百分率很低(如<50%), 而且其代谢物的化学结构未能确定时, 可先探明代谢物的组分, 标明M1 或 M2 等, 但在新药申报生产前应尽可能阐明主要代谢物的可能代谢途径及其结构, 并研究其转化量; 对有药理活性或毒理活性的主要活性代谢物, 需进行动力学分析。 • 观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。

  16. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 药物生物转化 • 在药物生物转化试验中 , 转基因细胞系的应用对确定药物代谢酶、考察单一酶对药物的作用、考察可能的药物代谢过程相互作用及明确药物转化途径等提供了方便。转基因细胞系的建立 , 通常是采用分子生物学技术中的 PCR 技术与 DNA 重组技术从人肝组织中克隆药酶基因cDNA 至载体, 经限制性内切酶图谱分析和序列测定确证是欲获得药酶的cDNA, 而后构建真核或原核细胞重组表达体, 导入宿主细胞的方法进行的。 • 分子生物学、分析检测技术等相关学科技术的发展和提高, 将为药物代谢研究提供更多的方法和手段。

  17. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 药物排泄 确定药物的排泄途径、排泄速率和各排泄途径的排泄量。小鼠或大鼠进行(n5)。 尿和粪的药物排泄试验 胆汁排泄试验 实验动物置代谢笼 大鼠 乙醚麻醉 一个有效剂量 胆管插管引流 一定的时间间隔分段 收集全部的尿液, 粪便. 动物清醒 选定的途径给药 记录尿液总体积 测定药物总排泄量 至药物排尽 不同时间间隔分段收集胆汁

  18. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 • 药物排泄

  19. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （一）新药临床药物动力学研究的基本要求 • 1. 临床药物动力学研究的 GCP 要求 • 贯彻 GCP 的精神； • 研究方案-伦理委员会批准, 并严格执行； • 实验过程-注意对受试者的保护。 • 2. 受试药物 • 中试放大产品。 • 稳定性、含量、溶出度及安全性检查均合格。

  20. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （一）新药临床药物动力学研究的基本要求 • 3. 受试者 • I 期临床药物动力学试验: • 正常健康志愿者: 经病史调查和体检证明 • 病人: 药物毒性过大, 对受试者身心造成损伤, 并在 II、III期临床试验时完成。（抗肿瘤药物、抗心律失常药物、依赖性镇痛药等） • 性别: 男女兼有。 • 年龄: 18~45 岁为宜。 • 体重: 标准体重 (1% ±10%) 以内 标准体重(kg) (身高cm-80)×0.7或身高(cm)-170×0.6+62 体重指数 BMI 20~24: BMI: 体重 (kg)/ 身高 (M)2。 • 不吸烟、不嗜酒。

  21. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （一）新药临床药物动力学研究的基本要求 • 3. 受试者 • II、III期临床药物动力学试验: • 肝脏或肾脏功能不全对药物体内过程的影响: 肝、肾功能受损的病人。 • 老年生理特点对药物体内过程的影响:60~65 岁。 • 4. 剂量确定 • I期临床耐受性试验结果和II期临床试验拟采用的治疗剂量, 要求2~3个剂量组。一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。

  22. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （一）新药临床药物动力学研究的基本要求 5. 药时曲线的数据测定 单剂量试验 12 例以上 受 试 者 试验前一日晚 统一进清淡饮食 监护室 或病房 禁食, 过夜 150~200ml温水 2~4h后 统一早餐 次日早晨 空腹给药 不禁水 4h 以后 统一午餐 监护室： 避免剧烈活动, 禁止饮茶、咖啡和含咖啡饮料

  23. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （一）新药临床药物动力学研究的基本要求 5. 药时曲线的数据测定 多剂量试验 监护室 一日三餐均 应统一饮食 12名以上 受试者 服药、采样和活动 • 每日一次给药: 禁食10h左右, 早晨空腹给药; • 每日二次给药: 禁食10h 左右, 早晨空腹服药； 晚餐至少应进食2h 后服药; • 每日三次给药: 早晨空腹服药, 其它服药时间则按每 6h 或每 8h 间隔服药。

  24. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （一）新药临床药物动力学研究的基本要求 5. 药时曲线的数据测定 取血时间 • 服药前采空白血样； • 血药浓度-时间曲线峰前部：4个点； • 峰后部： 6 个点； • 共计：11~13 个点； • 实验期 > 3 t1/2或 Cp < 1/l0 Cmax。

  25. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （一）新药临床药物动力学研究的基本要求 • 6. 药时曲线数据处理 • 房室模型法或非房室模型法 药物动力学参数。 • 单次给药  PK参数: ka、Tmax、AUC 、V、K、Cl等。 • 尿药浓度  药物经肾排泄的速率和总量。 • 多次给药PK参数:Tmax、Cmaxss、 Cminss、Css、t1/2、C1、AUCss 及 DF等。

  26. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （一）新药临床药物动力学研究的基本要求 • 7. 新药临床药物动力学研究的报告 • 血药浓度-时间数据及曲线图 • 平均值 (±SD) 及曲线图 • 各受试者的上述PK参数和平均值 (± s) • 多次给药与单次给药的PK规律与特点比较、讨论和小结。

  27. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）新药临床药物动力学研究的内容 药物动力学 新药I期临床试验 健康受试者 单次给药 多次给药 口服制剂 食物对药物动力学的影响 (饮食前、饮食后) 药物吸收过程？

  28. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）新药临床药物动力学研究的内容 药物动力学 新药II期或 III期临床试验 相应病人 单次给药 多次给药 病理状态对新药 体内过程的影响 代谢途径、代谢物结构及其PK的研究.

  29. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （一）生物样品的特点： * 取样量少 * 药物浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大

  30. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （二）生物样本的测定方法： （1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联用法等； （2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等 （3）微生物学方法

  31. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （二）生物样本的测定方法： • 填充柱超临界流体色谱仪 • 微量毛细HPLC系统 • 分析\纯化LC-MS系统 • GC-MS系统

  32. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （二）生物样本的测定方法： • 正电子发射断层显像 • (Positron Emission Tomography,PET) • 基本原理： • 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂进入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着被正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则由药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经过计算机重建，即可获得三维的分布图像。 • PET-CT扫描仪 • PET被用于肿瘤的诊断

  33. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （二）生物样本的测定方法： • PET的局限性： • 1、PET设备较昂贵,试验费用高。 • 2、PET用示踪剂品种有限，而且标记过程操作困难，或某些药物的示踪剂难以标记。 • 3、有些标记化合物在体内不稳定易分解, PET 图像难以区分标记药物与代谢物。 • PET的优点： • 1、小动物PET显像的方法和结果可类推到人体研究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。 • 2、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验，减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在不同时间点进行研究，消除种属差异。 • 3、PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能获得动态的数据资料。 • 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病的治疗效果，快速得出更加明确的结论。

  34. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （三）生物样本测定方法的方法学验证指标： 1、灵敏度（Sensitivity） 2、精密度（Precision） 3、准确度（Accuracy） 4、特异性（Specificity） 5、样品稳定性（Stability） 6、标准曲线和定量范围（Calibration curve and range of quantity ） 7、微生物学和免疫学方法确证

  35. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （三）生物样本测定方法的方法学验证指标： 1、灵敏度（Sensitivity） • 以定量限（Limit of quantifitation,LOQ）来表示。是标准曲线上的最低浓度点。LOQ应满足测定3-5个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出Cmax的1/10-1/20的药物浓度。 • 准确度应在真实浓度的80%-120%，相对标准差（RSD）应小于20%。至少有5个标准样品。

  36. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （三）生物样本测定方法的方法学验证指标： 2、精密度（Precision） • 同一样品进行多次测定时结果重复出现的性能。 • 精密度-日内和日间相对标准偏差 (RSD%), • 要求-在标准曲线范围内选用高、中、低浓度, 每一浓度重复测定 5 次, 求出各自的RSD (%)。 (mg/ml水平: RSD <15%; ng/ml 水平 RSD < 20% )

  37. 被测组分对照品 空白样品或 已知含量样品 含量测定 测定值与加入值 之比的百分率 （标本+加入量）- 标本中的量 回收率 = 加入量 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （三）生物样本测定方法的方法学验证指标： 3、准确度（Accuracy） 指测定浓度与真实浓度的接近程度。[回收率(recovery)] 空白回收率: 对照品 + 空白样品 加样回收率: 对照品 + 已知含量样品 空白回收率：85%~115%, LOQ附近：80%~120%。

  38. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （三）生物样本测定方法的方法学验证指标： 4、特异性（Specificity） 在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。

  39. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （三）生物样本测定方法的方法学验证指标： 5、样品稳定性（Stability） • 室温 • 冰冻和冻融条件 • 存放时间

  40. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （三）生物样本测定方法的方法学验证指标： 6、标准曲线和定量范围（Calibration curve and range of quantity） 标准曲线: • n  6 浓度点 • 生物样品浓度范围（外推法×） • 偏差：最低浓度点±20%以内，最大浓度点±15%以内。 • 色谱法： r  0.999；生物检测方法： r  0.980.

  41. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 （三）生物样本测定方法的方法学验证指标： 6、标准曲线和定量范围（Calibration curve and range of quantity） Y = aX + b r = 0.999 Y C

  42. 第十四章 新药的药物动力学研究 第一节 新药的药物动力学研究的内容 五、计算机在药物动力学研究中的应用 主要软件介绍 • 3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 • DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计算， • WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、药效及非房室模型的分析。 • NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。 • PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。 • NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分析的主流软件。

  43. 第十四章 新药的药物动力学研究 第二节 生物利用度与生物等效性 一、生物利用度与生物等效性的概念 二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用 三、生物等效性评价方法 四、生物利用度研究方法 五、生物等效性统计分析

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