再生障碍性贫血 中西医治疗进展

1. 再生障碍性贫血 中西医治疗进展 中医内科教研室

2. 概念 • 再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)简称再障，是由于化学、物理、生物因素及不明原因引起的骨髓造血干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭,出现以全血细胞减少为特征的疾病。临床上常表现为贫血、出血和感染，根据病情进展的快慢、严重性以及病变广泛程度不同，临床表现各异。

3. 再障病因 • 1、药物 （1）和药物剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药等 （甲氨蝶呤、阿糖胞苷、雌激素、苯妥英钠）。

4. 再障病因 • （2）和药物剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障，如解热镇痛药等（炎痛喜康、他巴唑、氯霉素）。药物性再障最常见的是氯霉素引起。

5. 再障病因 • 2、化学毒物：苯及其衍生物 • 3、电离辐射：如X线、γ线等，长期超允许量放射线照射可致再障。 • 4、病毒感染：病毒性肝炎和再障的关系已肯定，称为病毒性肝炎相关性再障。

6. 再障病因 • 5、免疫因素：继发于胸腺瘤、SLE、类风湿关节炎等 • 6、遗传因素：如Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族史。

7. 再障病因 • 7、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：PNH与再障关系密切，20%-30%PNH伴有再障。15%再障可发生显性PNH。两者都是造血干细胞的疾病。 • 8、其他因素：再障在妊娠发生，也继发于慢性肾功能衰竭、严重甲状腺疾病等。

8. 发病机制 • 　种子、土壤、虫子学说： 　　造血干细胞 　　造血微循环 　　免疫异常

9. 发病机制 • １、造血干细胞缺乏或缺陷：是再障主要发病机制。干细胞量减少/和质的异常，不能分化、增值，T细胞亚群，NK细胞质和量，微量元素、氧化还原酶系均有不同程度的异常；单核、巨噬细胞体外分泌功能失调，产生肿瘤坏死因子及前列腺素E2增加。

10. 发病机制 • 2、造血微循环缺陷：再障患者骨髓活检的组织切片中可见毛细血管较少血流量 降低，间质有水肿，造血微循环有病变。

11. 发病机制 • 3、免疫异常：４０％－７０％再障患者免疫异常，抑制造血。T细胞异常，T4/T8比例倒置，T8活性增高；造血负调节因子增加；巨噬细胞、淋巴细胞对CFU-C/CFU-E有抑制作用。

12. 发病机制 • 目前认为 ,再障很可能是某些未知的特异性抗原激活了部分 T淋巴细胞克隆 ,从而导致造血组织和造血干细胞受到了异常的自身免疫损伤 。

13. 分类 • 根据病因：分先天性和获得性两类 获得性：原发性和继发性 • 根据临床表现：急性与慢性两类。 急性再障称重型再障Ⅰ型，慢性再障后期发生恶化者称重型再障Ⅱ型

14. 诊断标准-国内诊断标准 • (1)全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少； • (2)一般无肝脾肿大;(3)骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃,须有巨核细胞明显减少)。骨髓小粒非造血细胞增多;(4)一般抗贫血药物治疗无效;(5)除外引起全血细胞减少的其他疾病：ＰＮＨ、ＭＤＳ、难治性贫血(ＲＡ)、难治性血细胞减少伴多系病态(ＲＣＭＤ)、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病、噬血细胞综合征等。

15. 急性ＡＡ诊断标准 • (1)发病急、贫血呈进行性加剧,常伴严重感染、内脏出血;(2)具备下三项中两项:网织红细胞<1%,绝对值<15×109 /L,中性粒细胞绝对值(ＡＮC) <0.5×109 /L,血小板数<20×109 /Ｌ;(3)骨髓象显示多部位增生减低,三系造血细胞明显减少,无巨核细胞,非造血细胞增多,如增生活跃有淋巴细胞增多,骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。

16. 慢性ＡＡ诊断标准 • (1)发病缓慢,贫血、感染、出血均较轻;(2)网织红细胞、ＡＮＣ和血小板数较急性ＡＡ高;(3)骨髓象显示三系或两系减少,至少一个部位增生不良,如增生活跃,红系常有晚幼红(炭核)细胞增多,巨核细胞明显减少或缺乏,骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加;(4)病程中可病情恶化,如同急性ＡＡ称为重型ＡＡⅡ型。

17. 国外诊断标准 • (1)重型ＡＡ:①骨髓细胞增生程度<正常的25%,如<正常的50%,造血细胞应<30%;②以下三项中两项:ＡＮＣ<0.5×109/Ｌ,网织红细胞<1%或绝对值<40×109 /Ｌ,血小板<20×109 /Ｌ。如ＡＮＣ<0.2×109/Ｌ为极重型。 • (2)轻型或一般型ＡＡ:不符合重型ＡＡ标准。

18. 鉴别诊断 • 1、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） • 2、骨髓增生异常综合征（MDS） • 3、低增生性急性白血病 • 4、纯红细胞再生障碍性贫血

19. 鉴别诊断 • 阵发性睡眠性血红蛋白尿: PNH患者中有的表现为全血细胞减少，骨髓增生低下，易与再障混淆，但PNH网织红细胞高于正常，出血少见，常有黄疸，酸化血清溶血试验、糖水试验、尿含铁血黄素试验均阳性，再障为阴性。两者有时可同时存在或互相转化。

20. 鉴别诊断 • 骨髓增生异常综合征（MDS）：FAB协作组将MDS分为五型，其中难治性贫血和不典型再障相混淆，尤其低增生MDS。MDS虽有全血细胞减少，但骨髓三系细胞均增生，巨核细胞也增多，三系中均有病态造血。

21. 鉴别诊断 低增生性急性白血病：多见于老年人，病程缓慢或急进，肝脾、淋巴结一般不肿大，外周呈全血细胞减少，未见或偶见少量原始细胞。骨髓灶性增生减低，但原始细胞百分比已达白血病诊断标准。

22. 鉴别诊断 • 纯红细胞再生障碍性贫血：骨髓中可出现巨原红细胞，慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少，需注意和慢性再障鉴别.。

23. 西药治疗 • 祛除病因-停止使用影响造血系统的药物（氯霉素、解热镇痛药、磺胺类药）；除必须检查外，避免与射线接触；有病毒性肝炎者，积极治疗肝炎；因妊娠引起再障，根据情况终止妊娠。

24. 西药治疗 对症支持治疗: 成分输血 止血 控制感染

25. 慢性再障西药治疗 • 激素：大剂量雄激素可以刺激骨髓造血,对慢性再障疗效较好,其发生疗效时间往往在服药2～3个月后,故对重型再障无效。目前常用的是睾丸酮衍生物司坦唑醇(康力龙)。用量2-4mg，一日3次，持续1-2年，或用达那唑0.4-0.8g，每日3次口服。副作用：有雄性化。

26. 雄激素治疗CAA的作用机理 • 促进某些造血因子(EPO，GM-CSF等)的释放；直接刺激造血干细胞增殖、分化；使造血细胞内受体的数目增加；调节T细胞白介素的生成，达那唑还有抑制抑制性T细胞的功能。为减少复发率一般主张逐渐减量，维持3～5个月后再停药

27. 慢性再障西药治疗 • 雄激素合并环孢菌素Ａ：在雄激素常规方案的基础上加用环孢菌素Ａ(CsA)治疗成人再障(ＡＡ),并以单用CsA治疗为对照组,进行疗效随访观察。结果发现雄激素常规方案基础上加用CsA治疗ＡＡ疗效较单用CsA为优

28. 环孢菌素A治疗AA的作用机理： • 调节T细胞亚群比例；抑制T细胞表达白细胞介素-2受体(IL-2R)、生成白细胞介素-2(IL-2)及T细胞对IL-2的反应性；抑制T细胞生成对造血的负调节；间接提高粒单祖细胞集落(CFU-GM)生长。一般需用药2个月才显效

29. 重型再障西药治疗 • 1、免疫抑制剂(ＩＳ) • 重型再障(SAA)的免疫功能异常是其重要发病机理之一。ＩＳ和造血细胞生长因子(ＨＰＧＦ)两类药物被誉为治疗SAA的两大支柱，加之其它综合治疗使一年生存率由80年代的10%上升至70%。

30. 重型再障西药治疗 • 治疗重型再障主要药物为： 抗胸腺细胞球蛋白(ATG) /抗淋巴细胞球蛋白（ ALG）和环孢素A(CsA)。 ALG和ATG：分别是用人胸导管淋巴细胞与人胸腺细胞免疫兔,马,猪等获得,主要为IgG，属于多克隆抗Ｔ细胞抗体。

31. ALG和ATG治疗SAA机制： • 1、免疫抑制作用：ATG通过其淋巴毒作用,去除抑制Ｔ淋巴细胞对骨髓造血的抑制效应；2、免疫刺激作用：ATG能诱发Ｔ细胞增殖,刺激产生较多的白细胞介素2和其它造血因子,促进休止期造血干细胞进入增殖期；3、免疫抑制,免疫刺激联合效应。

32. ALG和ATG治疗 • 用法:先作皮试,证明阴性后再用药,常用量15～40mg/Kg/ｄ, 氢化可的松100～200mg/ｄ,加入生理盐水或5%葡萄糖液500ｍｌ中静脉滴注,4～5ｄ为一疗程,亦可连用7～10ｄ,.

33. ALG和ATG治疗 • 近期不良反应有发冷、发热,60%于用药7～10ｄ发生血清病(发热、皮疹、关节痛、哮喘、浆膜炎、液体滞留、肝功能异常),与泼尼松合用(1ｍｇ/ｋｇ/日)可预防或减轻。远期不良反应可发生克隆性血液病。随访4年,3%发生ＭＤＳ、 AML。也有随访10年,13%发生PNH，9.6%发生MDS，6.6%发生ＡＭＬ。

34. 环孢菌素Ａ(CsA）治疗 • 环孢菌素Ａ(CsA）治疗重型再障(SAA)虽时间较短,但观察对比其疗效较为肯定，同时由于环孢菌素Ａ应用方便、安全，因此比ATG、ALG更常用，作为治疗重型再障的第一线药物。

35. 环孢菌素Ａ(CsA）治疗 • 作用机理及用法：阻断CSF-C抑制性Ｔ细胞的激活。CsA不宜大剂量应用, 根据血药浓度调整,一般血药浓度控制在200～400ng/L,疗程不少于3～6个月，待血象稳定后,再维持1个月,然后渐减量至停用。一般剂量为每日4～7ｍｇ/Ｋｇ, 每日不超过12ｍｇ/Ｋｇ为宜。

36. 环孢菌素Ａ(CsA） • 副作用有齿龈增生、多毛、手颤、血压增高、肝肾功能改善、消化道反应等,不引起迟发性克隆性血液病。在用药过程中应定期查肝,肾功能,注意有无手颤,末梢感觉有无异常,多毛症,个别患者用药后出现齿龈肥厚,停药后逐渐消失。

37. 肾上腺皮质激素 • 大剂量肾上腺皮质激素有强力免疫抑制。甲泼尼松500～1000ｍｇ/ｄ,冲击4ｄ,或氟美松40ｍｇ/ｄ,4ｄ,停4ｄ再用4ｄ。适用于无条件应用ATG、ALG者,也可用上述短程冲击，递减剂量疗程20～30ｄ。

38. 造血生长因子： • 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒巨噬细胞集落刺激因子(GM- CSF)、促红细胞生成素(Ｅｐｏ)、白介素 11(ＩＬ-11)等作为治疗重型ＡＡ的组成成分,可提高疗效。

39. 造血生长因子 • 常用剂量G-CSF(GM-CSF)为150～300 ㎍/ｄ,Epo150 ㎍ / Kg,IL-Ⅱ12.5～25 ㎍/Kg,每日或隔日,至少12周。G-CSF与CsA同用>1年,易发生克隆性血液病。

40. 环磷酰胺（CTX） • 大剂量环磷酰胺（CTX）为一种强有力免疫抑制剂，常规用于重型再障患者异基因骨髓移植的预处理（50ｍｇ/ｋｇ/ｄX4ｄ）。有报道少数患者经大剂量CTX预处理后未接受骨髓移植而恢复了自身造血功能。

41. 环磷酰胺（CTX） • 例如：河南丁现超报道大剂量CTX治疗重型再障68例，26例基本治愈及缓解，总有效率54.41%。有人治疗15例随访24个月,生存率84%,缓解率73%,50个月缓解率65%，无复发,亦无克隆性疾病。

42. 外周血干细胞移植： • 正常人外周血中虽有造血干细胞,但数量极少,无法采集。70年代发现化疗药有动员造血干细胞到外周血的作用,肿瘤患者在大剂量化疗后于血象恢复期血中干细胞有一过性增多,此时可从外周血中分离到足量的造血干细胞供自体移植之用。这种动员方式显然不能用于健康人。

43. 外周血干细胞移植 • 直到90年代造血刺激因子G-CSF,GM-CSF)广泛用于临床,发现他们有很强的动员作用,且副作用较少,从健康供者采集造血干细胞供移植才成为可能。

44. 异基因外周血干细胞移植 • 主要优点：供者可免遭麻醉和多部位骨穿之苦,受者移植后血象恢复较快,急性移植物抗宿主病的发生率与骨髓移植相仿,但慢性移植物抗宿主病的发生率稍高。供者用G-CSF的主要副作用为骨痛、头痛、乏力、恶心等,这些副作用都是短暂的。

45. 异基因外周血干细胞移植 • 动员剂以粒细胞集落刺激因子G-CSF为佳,剂量不宜过大,每日5～10μg/ｋｇ,分2次皮下或静脉滴入。用G-CSF数小时即可见白细胞增多,但ＣＤ34+细胞3天后才显著增多,在第5～6天达最高峰。

46. 脐血移植 • 脐血中CD34+细胞的含量虽与骨髓相似，约占有核细胞的1%,但脐血中较原始的细胞(CD34+ CD71- CD45RA-)在CD34+细胞中的比例(约25%)高于骨髓(5%-～20%)。

47. 脐血移植 • 在长期培养体系中脐血的CFU-GM能维持16周,而骨髓中的只维持9周。脐血中高增殖潜能的集落形成单位(HPP-CSF)的含量约为骨髓的8倍,且能自我更新至少5代。脐血中CD34+ CD38-细胞形成集落比骨髓多,在有基质细胞的条件下分别为38.2%和5.9%,而且集落所含的细胞数也比骨髓多

48. 脐血移植 • 脐血移植优点：移植后发生移植物抗宿主病较少较轻。但与外周血干细胞移植相比，脐血移植发展较慢,主要原因是1个脐血所含干细胞有限,只够供应较小体重的儿童使用。其次要获得HLA相合同胞的脐血在成人患者也是不易办得到的。

49. 脾切除 • 脾切除:可作为免疫抑制治疗的辅助,加快ＢＭ造血功能的恢复,适用于多种治疗无效者。

50. 小结 • ＡＡ治疗强调综合、长期治疗。 • (1)非重型ＡＡ以雄性激素为基础,联合CsA、中药。不主张作造血干细胞移植; • (2)重型ＡＡ以ATG、CsA合用为标准方案, 有条件可作造血干细胞移植; • (3)造血生长因子可用于非重型与重型ＡＡ; • (4)ＡＡ治愈后,仍有复发可能,停药时应逐渐进行。完全停药后最好定期随访。