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がん治療用 67 Cu 及び 64 Cu の製造

がん治療用 67 Cu 及び 64 Cu の製造. 片渕竜也 東京工業大学 原子炉工学研究所 （元 群馬大学医学系研究科） 共同研究者 渡辺智、石岡典子、松橋信平 （原研高崎） 飯田靖彦、花岡宏史、遠藤啓吾 （群馬大）. 群馬大学 21 世紀 COE プログラム. 「加速器テクノロジーによる医学・生物学研究」 細胞内微小領域の局所照射による医学・生物学研究 細胞内微量元素の動態研究 高精度炭素イオンマイクロサージャリー治療 新規 RI の製造と医学応用 2004 年 10 月にスタート 原子力研究開発機構（高崎）との共同研究. RI を用いた癌治療.

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がん治療用 67 Cu 及び 64 Cu の製造

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  1. がん治療用67Cu及び64Cuの製造 片渕竜也 東京工業大学 原子炉工学研究所 （元 群馬大学医学系研究科） 共同研究者 渡辺智、石岡典子、松橋信平 （原研高崎） 飯田靖彦、花岡宏史、遠藤啓吾 （群馬大）

  2. 群馬大学21世紀COEプログラム 「加速器テクノロジーによる医学・生物学研究」 • 細胞内微小領域の局所照射による医学・生物学研究 • 細胞内微量元素の動態研究 • 高精度炭素イオンマイクロサージャリー治療 • 新規RIの製造と医学応用 2004年10月にスタート 原子力研究開発機構（高崎）との共同研究

  3. RIを用いた癌治療 RI標識薬剤 • g線 • 診断 • PET • SPECT • etc. γ • b線 • 治療 • Radionuclide therapy β PET 画像

  4. 銅標識薬剤 銅同位体に結合して、腫瘍に集積させる薬剤が開発され、銅の放射性同 位体を用いた診断・治療の研究がすすめられている。 Cu-ATSM 低酸素腫瘍ではCuがATSMから分離し、細胞内に滞留する。 腫瘍 Cu-抗体 キレート Cu 抗体 腫瘍関連抗原に対するモノクローナル抗体にCuを結合させる。

  5. 注目している核種 67Cu • 半減期 2.6日 • 加速器で製造（70MeV以上の陽子） 64Cu • 半減期 12.7時間 • 加速器で製造（１０MeV程度の陽子） 　 有効な治療効果を得るため、薬剤の体内滞在時間と半減期が同程度に長い必要がある。短半減期の核種は診断には使えるが、治療には不向き。

  6. 照射から動物実験まで 照射 化学分離 p, d, a 67Cu 加速器 イオン交換 ターゲット ターゲット 群馬大学へ 動物実験 標識 67Cu-ATSM

  7. RI製造の流れ 第1軽イオン室 イオンビーム ターゲット 搬送台車 56m ターゲット脱着装置 固体用照射装置 セミホットラボ ホットラボ マニピュレータによるターゲットの取出し 化学分離 固体用遮蔽セル

  8. 要求されること • 生成量動物実験：数百MBｑ、人：数GBq100MBq 67Cu → 5.3 × 10-11モル、3.2 × 1013個 • 無担体ターゲットと生成核種は違う元素になるのが望ましい。同種元素になった場合、少量の薬剤を標識することができない。→ (n, g)による生成は好ましくない。 • 不純物の低減標識薬剤は10-9モルオーダー標識を阻害するような不純物を低減する必要がある。

  9. 64Cu, 67Cu製造のための原子核反応 安定同位体 (p,2p) (n,p) (p,n) (a,p) 68Zn(p,2p)67Cu: 70MeV以上の陽子 67Zn(n,p)67Cu: 原子炉高速中性子 64Ni(a,p)67Cu: 50MeV程度のアルファ、低反応断面積

  10. 68Zn(p,2p)67Cu反応 68Zn(p, 2p)67Cuの励起関数 • 67Cu製造に現在最も選択されている • 断面積：50MeV以上で ~10mb • 70MeV以上の陽子ビームが必要医療用小型サイクロトロンでは作れない • 濃縮68Znターゲットを用いることが好ましい（数グラム必要） 3g ~ 90万円 10mb

  11. 67Cuの製造 • AVFサイクロトロン （原研高崎） • ターゲット: 68ZnO酸化亜鉛粉末を石英容器に封入 ターゲットホルダー 陽子 70MeV 50MeV 68ZnO 70MeV – 50MeVの陽子を製造に使用 酸化亜鉛粉末

  12. 66Ga、67Ga – 副生成核種 68Zn(p, 3n)66Ga • 副生成物：66Ga(), 67Ga() • 低エネルギーで断面積が大→ 50MeVまでの陽子を利用 • 生成量（単位はMBq） • 66Gaを減らすため数日の冷却が必要 68Zn(p, 2n)67Ga

  13. 68Zn 67Cu 67Cuの化学分離 酸化亜鉛 溶解 塩酸 陽イオン交換樹脂 66Ga, 67Gaの除去 キレート交換樹脂 Cu-Zn分離 溶出 再利用 陰イオン交換樹脂 Znの除去 結果 • 所要時間： １５時間 • 収量：100MBq（照射直後) → 30MBq（化学分離後) • 化学分離の回収率：80%

  14. 今後 • 作業の遠隔化 • 化学分離初期段のターゲットの開封、陽イオン交換部分の遠隔化 • 照射直後から化学分離を開始可能 • Ga除去後はマニュアルで化学分離操作 • 不純物の低減 • 高純度試薬の使用（塩酸、水等） • テフロン製、石英製の容器のみ使用 • ICP-MSなどによる分析 – 不純物の同定、除去

  15. 64Cuの製造 • 64Ni(p,n)64Cu反応 • 10MeV程度の陽子ビームで十分医療用小型加速器で製造可能 • ターゲット量はそれほど必要ない~0.2g • 反応断面積が大きい800mb @ 10MeV • 化学分離が容易 • 64Cu-ATSMの研究が福井大学、ワシントン大学で進められている。 64Ni(p, n)64Cuの励起関数

  16. 64Ni 64Cu 64Cuの化学分離 酸化ニッケル • 陰イオン交換樹脂を用いターゲットニッケルから64Cuを分離 • 生成量（照射直後）：900MBq • 照射条件：5mA, 2時間 • 化学分離後：450MBq 塩酸 溶解、蒸発乾固 陰イオン交換樹脂 Cu-Ni分離 溶出 再利用 腫瘍 PETイメージ、64Cu-TETA-NuB2を3.7MBq静脈注射後、24時間経過

  17. どれだけの67Cuが必要か？ • マウス（一匹あたり） 体内分布 － 1 mCi (37 kBq) イメージング － 3 mCi ～ 1 mCi （110 kBq～37 MBq) 抗腫瘍効果 － 300 ～ 500 mCi （11～19 MBq) • 人 はっきりした値は分からないが、数十～100mCi （～3.7 GBq) • 68Zn(p,2p)67Cu反応によって得られた67Cuの収量

  18. 177Luの製造 • 177Lu： T1/2= 6.7日, b-崩壊核種 • 東海原子炉JRR-4で製造176Yb + n → 177Yb (T1/2=1.9h) → 177Lu • 原研東海で照射後、群馬大に直接搬入し化学分離、標識、動物実験を行う • 177Lu標識抗体の治療効果を研究する。 現状 • JRR-4で実際に177Luを生成5mg 176Yb, １時間照射 → 7.8MBq • 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によるLuとYbの分離を確認 JRR-4 177Lu 175Yb HPLCによる分離

  19. まとめ 67Cuの製造 • 68Zn(p,2p)67Cu反応により製造 • 生成量：100MBq（照射直後）、30MBq（化学分離後） • ３本のカラムを用い67Cuを化学的に分離 • 今後は、作業の遠隔化をして、収量を増やす 64Cuの製造 • 64Ni(p,n)64Cu反応により製造 • 生成量： 900MBq（照射直後）、450MBq（化学分離後） • 陰イオン交換カラムで分離 177Luの製造 • 東海原子炉JRR-4で製造 • 生成量： • HPLCにより分離

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