1 / 55

Questions restant a résoudre dans le traitement de la LMC - 2010

Questions restant a résoudre dans le traitement de la LMC - 2010. John Goldman, Imperial College London. Hammamet, Tunisie, 29 October 2010. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’ actualité pour 2010. Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ?

colleen-burks
Télécharger la présentation

Questions restant a résoudre dans le traitement de la LMC - 2010

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Questions restant a résoudre dans le traitement de la LMC - 2010 John Goldman, Imperial College London Hammamet, Tunisie, 29 October 2010

  2. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’ actualité pour 2010 Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? Faut-il toujours cibler les cellules souches chez les répondeurs ? Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse ?

  3. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’ actualité pour 2010 Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? Faut-il toujours cibler les cellules souches chez les répondeurs ? Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse ?

  4. Qu‘est ce que c'est passe chez le patients apres 7 ans dans l‘etude ‘IRIS‘? All randomized to imatinibn = 553 (100%) Discontinued study imatinib* n = 221 (40%) Inefficacy n = 82 (15%) Still receiving study imatinib n = 332 (60%) In CCR n = 317 (57%) No CCR n = 15 (3%) Intolerancen = 43 (8%) Aliven = 52 (63%) Deadn = 30 (37%) Aliven = 81 (84%) Deadn = 15 (16%) Other n = 96 (17%) Deadn = 26 (60%) Aliven = 17 (40%) *Some patients may have continued imatinib off study. IRIS 7 year update

  5. EventsLoss of CHR,Loss of MCyR, AP/BC,Death during treatment AP/BC Annual event rates: imatinib arm of the IRIS study (Deininger et al, presented at ASH 2009) Percent with event * Years from starting imatinib • Estimated EFS at 8 years = 81% • One progression to AP/BC and 2 non-CML related deaths occurred in year 8 • Estimated rate of freedom from progression to AP/BC at 8 years = 92% * Total events (n = 5) including loss of MCyR (n = 3) and deaths (n = 2), one of which was coded as progression to AP/BC in a patient in CMR 6 months prior to death)

  6. ‘Intention to treat’ analyse des resultats pour 204 patients avec LMCEFS = alive at 5 yr in stable CCyR and still on imatinib EFS 83.3% 82.7% 81.0% 62.7% 16.0% 5 years Loss of MCyR de Lavallade, Marin et al, JCO 2008; 25:3358-3363

  7. Comparaison de la survie pour 246 patients qui ont recu IFN-a dans le RU (MRC etude CML-III 1986-1994) Survival of 224 patients who received first line imatinib therapy therapy in Hammersmith Hospital (2000-2008) Survival for 246 patients treated with IFNa (1986-1994)

  8. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  9. Is 400 mg/d the best initial dose of imatinib for new patients with CML in ECP? • 400 mg/d was selected for the IRIS study though the MTD was never actually established • In a single arm study patients who started treatment with 800 mg/d achieved HRC, RCC, and RMC more rapidly than those who started with 400 mg/d (MD Anderson, Houston) …..but prospective studies (namely TOPS) comparing 400 and 800 mg/d suggest that by 18 months outcomes are no different One might speculate that the best starting dose for individual patients not entered into a prospective study might possibly be 600 mg/d

  10. Most recent publication on the TOPS study Prospective multicentre comparison of imatinib 400 mg and imatinib 800 mg in 1:2 randomisation ratio Achievement of MMR (%) IM 400 mg IM 800 mg p (n=157) (n=319) 6 months 17.2 33.5 0.0002 12 months 40.7 46.4 NS Cortes et al, JCO 2010; 28: 424-430

  11. Major molecular response rates at 6 and 12 months Superiority of IM plus IFN-a (SPIRIT study, France) P= 0.0008 P=0.0005 % Patients in MMR P=0.0024 P=0.0085 Guilhot et al, 2009 Time of Molecular Assessment

  12. Is 400 mg/d the best initial dose of imatinib for new patients with CML in ECP? • Data from Houston supported the initial use of 600mg/day….. • …..but prospective studies (namely TOPS) comparing 400 and 800 mg/d suggest that by 18 months outcomes are no different • One might speculate that the best starting dose for individual patients not entered into a prospective study might possibly be 600 mg/d but 400 mg/daily is still the recommended starting dose • The value of adding IFN-alfa to imatinib needs to be confirmed

  13. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  14. LeukemiaNet recommendations for monitoring CML-ECP on imatinib (2006) Cytogenetics Molecular (Ph+ BM metaphases) (RQ-PCR) - At diagnosis - At diagnosis (uncertain) - (3-monthly until CCyR) - Every 3 months for ever - Annually after CCyR (?) - KD screen if rising transcripts [FISH only at diagnosis] Baccarani et al, Blood 2006; 108:1809-1820

  15. BCR-ABL1 transcript measurement is now the standard method of assessing good responders 1000 Decreasing residual leukaemia 13 Leucocytosis 100 12 Ph-chromosome pos 10 11 1 10 Ph-negative but 0.1 9 RQ-PCR positive 0.01 8 BCR-ABL1/ABL1 ratio (%) 0.001 7 Number of leukaemia cells (log10) 0.0001 6 5 RQ-PCR negative 4 3 2 1 0 0

  16. MCyR 3 mo CCyR 6 mo CMR 66 mo CHR 1 mo 6 12 24 36 48 60 72 ….and actually residual disease can be monitored just at the molecular level 100 10 1.0 PB BCR-ABL% IS MMR 15 mo 0.10 0.01 CMR 0 Months on standard dose imatinib

  17. ….but transcript measurement may not be sensitive enough to assess complete responders 1000 Decreasing residual leukaemia 13 Leucocytosis 100 12 Ph-chromosome pos 10 11 1 10 Ph-negative but 0.1 9 RQ-PCR positive 0.01 8 BCR-ABL1/ABL1 ratio (%) 0.001 7 Number of leukaemia cells (log10) 0.0001 6 ? 5 4 3 2 1 Cure ? 0 0

  18. DNA-based PCR may be more sensitive than RQ-PCR Ross et al, Leukemia, prepublished on line 8/2010

  19. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  20. Failure and suboptimal response: Operational definition(ECP CML on IM 400 mg/d, Baccarani et al. Blood 2006)

  21. Failure and suboptimal response: Operational definition(ECP CML on IM 400 mg/d, Baccarani et al. Blood 2006)

  22. 6 months 0.9 0.9 0.9 3 months 1.0 1.0 0.8 0.8 0.8 0.7 0.7 0.7 0.6 0.6 0.6 Probability of PFS Cumulative incidence of CCyR 0.5 0.5 0.5 Probability of PFS Cumulative incidence of CCyR PFS: 85% vs. 73%, p=0.009 CCyR: 91% vs 19% p=0.0001 0.4 0.4 0.4 PFS: 85% vs. 56%, p=0.002 CCyR: 80% vs 0% p=0.0003 0.3 0.3 0.3 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0.0 0.0 0.0 Months from starting imatinib Months from starting imatinib 0 0 0 6 6 6 12 12 12 18 18 18 24 24 24 30 30 30 36 36 36 42 42 42 48 48 48 54 54 54 60 60 60 18 months 12 months 1.0 1.0 0.9 0.8 PFS:97% vs.76%, p=0.001 CCyR: 100% vs 32% p=0.0001 0.7 Probability of PFS Cumulative incidence of CCyR PFS: 90% vs. 76%, p=0.002 CCyR: 94% vs 27% p=0.0001 Probability of PFS Cumulative incidence of CCyR 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months from starting imatinib Probabilities of achieving CCyR and PFS according to non-failure (red) or failure (blue) at 4 time points (n=224) Months from starting imatinib Marin et al, Blood 2008; 112: 4437-4444

  23. Optimal response to and failure of IM in ECP-CML (2009) Baccarani et al, J Clin Oncol, 2009; 27: 6041-6051

  24. LeukemiaNet recommendations for monitoring CML-ECP on imatinib (2009) Response Description of monitoring Haematologic At diagnosis Every 15 days until CHR At least every 3 months Cytogenetic At diagnosis 3m, 6m then every 6m until CCyR RQ-PCR Every 3m until MMolR then 6m Mutational analysis Suboptimal response/failure Before changing therapy Baccarani et al, J Clin Oncol, 2009; 27: 6041-6051

  25. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risque ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  26. Number of patients included: 69 Median age (range): 63 years (29–80) Gender distribution: 27 males, 42 females Patients with previous IFN treatment: 34 De novo patients: 35 Follow-up after stopping imatinib: Median (range): 17 months (6-24) STIM study (reported from France) Mahon et al, Sept 2009

  27. Le ‘barriere a 6 mois’ apres avoir discontinue l’imatinib chez in 69 patients selectiones qui etaient en RMC pendant 2 ans 12 months: 45% (CI:33-56%) Survival without molecular relapse Months after stopping imatinib Mahon et al, Sept 2009

  28. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  29. Increase dose of imatinib Switch to another TKI (dasatinib, nilotinib or bosutinib) Allogeneic stem cell transplantation Other anti-CML drugs, eg hydroxycarbamide omacetaxine (HHT), interferon-alfa, busulfan Autografting (?) Options for the patient who has failed imatinib 400 mg/day

  30. Durability of MCyR obtained after imatinib dose increase Jabbour et al. Blood 2009;113:2154-2160

  31. BCR-ABL1 inhibitors:Imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib Imatinib (STI571) Nilotinib (AMN107) Bosutinib (SK-606) Dasatinib

  32. Efficacy: Little to choose between dasatinib (BMS), nilotinib (Novartis) and bosutinib (Pfizer) All three agents are ineffective in patients with a T315I kinase domain mutant subclone Mutations: F317Lnilotinib, Y253H, E255K/V, F359V/Cdasatinib Toxicity: Myelo- Hepatic Pancreatic Pleural Diarrhoea QTc interval suppression lipase effusions prolongation Dasatinib +++ - - +/++ - + Nilotinib + ++ + - - + Bosutinib + - - - +/++ ? Choosing a second generation TKI for patients intolerant of or resistant to imatinib

  33. The Hammersmith scoring system for predicting CCyR to 2G-TKI in 80 patients resistant to imatinib • Performed a multivariate analysis of outcome on 80 patients ..resistant to imatinib as primary treatment for CML-ECP • 67 received dasatinib and 13 nilotinib; no discernible ..differences • There were 4 significant factors predicting for CCyR: • Sokal score at diagnosis • Level of cytogenetic response to prior imatinib • Neutropenia on imatinib • (Interval between definition of resistance and starting 2G-TKI) Milojkovic et al, Haematologica 2010; 95: 224-231

  34. Score CyR 0 1-94% Ph+ 1 Best CyR on IM ≥95% Ph+ 3 Low 0 Sokal risk score 0.5 Int/High Yes 1 Neutropenia No 0 The Hammersmith scoring system for predicting CCyR to 2G-TKI using only the 3 factors most significant in multivariate analysis Milojkovic et al, Haematologica 2010; 95: 224-231

  35. 100% 58% 21% The Hammersmith Score for prediction of CCyR to 2G-TKI Score Risk Good <1.5 ≥1.5 <2.5 Intermediate Poor 2.5 to 4.5 Milojkovic et al, Haematologica 2010; 95: 224-231

  36. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches .hématopoïétiques en 2010 ? • Quelles sont les places du dasatinib et du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  37. Transplant for CML-CP in TKI era Imatinib failure by ELN Mutation analysis T315I 2G-TKI Trial 3-6 months ? Ponatinib 2G-TKI responder 2G-TKI failure Allo-SCT*

  38. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques en 2010 ? • Quel est la place du dasatinib ou du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une grossesse

  39. ENEST study – CML in ECP Design and Endpoints R A N DO M I Z ED * Nilotinib 300 mg BID (n=282) • N = 846 • 217 centers • 35 countries Nilotinib 400 mg BID (n=281) Imatinib 400 mg QD (n=283) *Stratification by Sokal risk score Follow-up 5 years • Primary endpoint: MMR at 12 months • Secondary endpoint: CCyR by 12 months • Other endpoints: time to and duration of MMR and CCyR, EFS, PFS, time to AP/BC, OS Saglio et al, ASH 2009

  40. ENEST study: CCyR Rates (ITT) p<0.0001 p=0.0005 % CCyR Saglio et al, ASH 2009

  41. ENEST study: MMR rates over time (ITT) p<0.0001 p<0.0001 % MMR Saglio et al, ASH 2009

  42. ENEST study: Overall progression to AP/BC (ITT) number of patients 3.9% p=0.0037* p=0.0095* 0.7% 0.4% • No patients who achieved MMR progressed to AP/BC • 3 patients who achieved CCyR on imatinib progressed to AP/BC Saglio et al, ASH 2009

  43. TKI in newly diagnosed CML-CP(MD Anderson, Houston) Cortes et al. ASCO 2008; abst# 7013 & 7016

  44. SPIRIT 2 (RU): design for ECP-LMC(Target 425 patients in each arm) R Imatinib 400 Chronic phase CML within 3 months of diagnosis Dasatinib 100

  45. Traitement de la LMC – Quelques considérations d’actualité pour 2010 • Quels sont les véritables résultats de l’imatinib dans la LMC-PC ? • A quelle dose faut-il débuter l’imatinib ? • Quel est le suivi d’un patient sous ITK ? • Comment définir la réponse et l’échec a l’imatinib ? • Peut-on chez certains patients arrêter le traitement sans risques ? • Quelles sont les options pour les patients en échec sous imatinib ? • Quel est le rôle de la greffe allogénique de cellules souches .hématopoïétiques en 2010 ? • Quel est la places du dasatinib ou du nilotinib en première ligne ? • Quelle prise en charge pour une jeune femme désirant une .grossesse ?

  46. How do you approach the female CML patient who wants a child? • Women taking imatinib at the time of conception have a ……slightly increased risk of various fetal abnormalities • Women of child-bearing age should therefore be advised ……to use contraception • For the woman who conceives while taking imatinib, ……termination of pregnancy might be considered • For the woman already on imatinib who wants to ……conceive, consideration should be given to a ‘drug ……holiday’

  47. Therapy - Today • Imatinib is an excellent drug for 2/3 of patients who present with CML in early chronic phase; there is no convincing reason not to start at a dose of 400mg/day • The European LeukemiaNet has produced useful definitions of failure for patients who start treatment with imatinib, which are recently updated. • Occasional patients in CMR appear not to relapse, even when imatinib is discontinued for some while. • There are various options for managing the patient who is deemed to have failed imatinib, including second generation TKIs and stem cell transplantation

  48. Therapy - Tomorrow • Initial treatment with second generation TKIs • Third generation TKIs – active against the T315I subclone • Ponatinib (Ariad), DCC2036 (Deciphera) • TKI used in alternating periods • TKIs used in conjunction with IFN-alfa or cytarabine • Other agents in the pipeline • Farnesyl transferase inhibitors • Homoharringtonine, arsenicals, etc. • PP2A activation by FTY720 (Neviani et al, 2007) • PKF-115 to target activated b-catenin • 6. Immunotherapy • Peptide vaccination – eg BCR-ABL1, K562, PR3, WT1, PRAME, • IL1 receptor accessory protein (IL1RAP) • Expanded or engineered CTLs

  49. Therapy - Tomorrow • Initial treatment with second generation TKIs • Third generation TKIs – active against the T315I subclone • Ponatinib (Ariad), DCC2036 (Deciphera) • TKI used in alternating periods • TKIs used in conjunction with IFN-alfa or cytarabine • Other agents in the pipeline • Farnesyl transferase inhibitors • Homoharringtonine, arsenicals, etc. • PP2A activation by FTY720 (Neviani et al, 2007) • PKF-115 to target activated b-catenin • 6. Immunotherapy • Peptide vaccination – eg BCR-ABL1, K562, PR3, WT1, PRAME, • IL1 receptor accessory protein (IL1RAP) • Expanded or engineered CTLs

  50. Interleukin receptor accessory protein Upregulated in cord cells transfected with BCR-ABL1 Upregulated also in DC34+ CML cells May be the first example of a surface antigen specific for BCR-ABL1-positive cells Jaras, Fioretos et al, PNAS; August 10, 2010

More Related