ΒΑΡΙΑ ΜΥΑΣΘΕΝΕΙΑ

1. ΒΑΡΙΑΜΥΑΣΘΕΝΕΙΑ Α. ΓΙΑΜΠΙΔΟΥ, Β. ΖΗΔΙΑΝΑΚΗΣ

2. ΟΡΙΣΜΟΣ • Επίκτητη αυτοάνοση νόσος οφειλόμενη σε παραγωγή αντισωμάτων εναντίον τωνπρωτεϊνών τηςνευρομυϊκής σύναψης, με αποτέλεσμα την καταστροφή ήαδρανοποίηση των μετασυναπτικών υποδοχέων της ακετυλοχολίνης (ΑchR) και κατάργηση τηςμετάδοσης του νευρομυϊκού ερεθίσματος.

3. Χαρακτηρίζεται από ανώδυνη αδυναμία και εύκολο κάματο εκούσιων μυών. Αδυναμία: ασύμμετρη, εντοπισμένη σε μια ομάδα μυών ή γενικευμένη. • Μύες του φάρυγγα, λάρυγγα δυσφωνία, δυσαρθρία, δυσκαταποσία • Οφθαλμικοί μύες (βλέφαρα, βολβοί) βλεφαρόπτωση,διπλωπία • Αναπνευστικοί μύες αναπνευστικήκόπωση ανεπάρκεια • Συχνά διαφέρει από μέρα σε μέρα, εξάρσεις καιυφέσεις. • Βελτίωση της μυϊκής ισχύος με την ανάπαυση, ταχεία επιδείνωση σε επανειλημμένεςπροσπάθειες.

4. ΜΥΪΚΕΣ ΟΜΑΔΕΣ ΠΟΥ ΕΠΕΙΡΕΑΖΟΝΤΑΙ ΟΦΘΑΛΜΙΚΟΙ ΜΥΕΣ: ΒΛΕΦΑΡΟΠΤΩΣΗ,ΔΙΠΛΩΠΙΑ Αρχικά συμπτώματα στα 2/3 των ασθενώνoMG (10%) ΦΑΡΥΓΓΙΚΟΙ, ΛΑΡΥΓΓΙΚΟΙ ΜΥΕΣ:gMG ΔΥΣΚΑΤΑΠΟΣΙΑ, ΔΥΣΑΡΘΡΙΑ, ΑΔΥΝΑΜΙΑ ΑΠΟΒΟΛΗΣ ΕΚΚΡΙΣΕΩΝ, ΕΙΣΡΟΦΗΣΗ ΚΕΝΤΡΟΜΕΛΙΚΟΙ ( διάφραγμα, θώρακας) ΜΥΪΚΕΣ ΟΜΑΔΕΣ ΑΚΡΩΝ

5. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ • 1 / 10.000 • Πρώιμη (early onset), συνήθωςγυναίκες 20-40 ετών • Όψιμη (late onset), συνήθως άνδρες άνω των 40 ετών

6. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙΜΕΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ • ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ • ΛΟΙΜΩΞΗ • ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΙΚΗ ΕΝΤΑΣΗ • ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΗ ΚΟΠΩΣΗ- ΕΞΑΝΤΛΗΣΗ • ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ • ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ

7. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ • 1672, Thomas Willis: περιέγραψε μια γυναίκα η οποία μιλούσε εύκολα και αβίαστα για λίγο, αλλά μετά από μεγάλο διάστημα ομιλίας, δεν μπορούσε να αρθρώσει λέξη για 1-2 ώρες. • Τέλη του 1800, πρώτες δημοσιεύσεις που περιέγραφαν ασθενείς με μυασθένεια και χρήση του όρου Myasthenia Gravis (MG) Συσχέτιση με την παθολογία του θύμου αδένα

8. 1934, Mary Walker: διαπίστωσε ότι τα συμπτώματα της MG ήταν όμοια με αυτά της δηλητηρίασης από κουράριο. Βελτίωση με τη χορήγηση φυσοστιγμίνης (αναστολέας της χολινεστεράσης) • 1937, Blalock: χειρουργική αφαίρεση μάζας μεσοθωρακίου (θυμεκτομή), βελτίωση της κλινικής εικόνας μετεγχειρητικά.

9. 1959-1960, Simpson και Nastuck: πρότειναν ανεξάρτητα ότι η MG είναι αυτοάνοσο νόσημα. • 1973, Patrick kai Lindstrom: πειραματική αυτοάνοση MG, ανακάλυψη αυτοαντισωμάτων • Δεκαετία 1970, έναρξη θεραπείας με πρεδνιζολόνη, αζαθειοπρίνη, ανταλλαγή πλάσματος (πλασμαφαίρεση).

10. ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΤΗΣ ΑΚΕΤΥΛΟΧΟΛΙΝΗΣ (AchR) • ΔΙΑΜΕΜΒΡΑΝΙΚΗ ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΪΝΗ ΜΒ 290000 kDa αποτελούμενη από 5 ομόλογες υποομάδες με στοιχειομετρία α2βγδ (εμβρυϊκός τύπος) ή α2βεδ (ενήλικος τύπος) Η αμινοτελική εξωκυτταρική περιοχή της α υποομάδας (αμινοξέα 1-210) περιέχει τις θέσεις σύνδεσης προσδετών και την κύρια ανοσογόνο περιοχή MIR( Main Immunogenic Region)

12. ΤΡΟΠΟΙ ΜΕ ΤΟΥΣ ΟΠΟΙΟΥΣ ΤΑ ΑΝΤΙ- ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΠΩΛΕΙΑ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΑΚΕΤΥΛΟΧΟΛΙΝΗΣ

13. ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ Τα δισθενή αντισώματαδιασυνδέουνγειτονικούς υποδοχείς στη μεμβράνη μυϊκών κυττάρων και προκαλούν την ενδοκυττάρωση των υποδοχέων.

14. ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Τοπική λύση της κυτταρικής μεμβράνης.

15. ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΠΡΟΣΔΕΣΗΣ ΤΗΣ ΑΚΕΤΥΛΟΧΟΛΙΝΗΣ Άμεση εμπλοκή των αντισωμάτων στη λειτουργία του ιοντικού καναλιού.

18. ΑΛΛΕΣ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ ΣΤΟΧΟΙ ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ • MuSK, Muscle Specific tyrosine Kinase Διαμεμβρανική πρωτεϊνη (2000) Argin-MuSK Rapsyn dependent clustering of AchR and other transmembrane proteins RATL: Rapsin- associated transmembrane linker MUSC: Myotube-associated transmembrane component

19. MG με αντισώματα έναντι MuSK • Συνήθως νεαρές γυναίκες • Παράλυση προσωπικών, φαρυγγικών, λαρυγγικών και αναπνευστικών μυών, ατροφία γλώσσας, μικρού βαθμού αδυναμία άκρων • Εως και 50% των ασθενών με αρνητικό έλεγχο αντισωμάτων έναντι AChR • Ανοσοπαθολογικά πιθανόν ανεξάρτητη με παθολογία του θύμου αδένα • HLA- haplotype διαφέρει από την MG που οφείλεται σε αντισώματα έναντι των AChR • Σπάνια περιστατικά έχουν αναφερθεί με θετικά αντισώματα έναντι AChR και MuSK

20. Anti- titin antibodies • Ryanodine receptor (RYR) antibodies Βαριά νόσος ανεξάρτητα από την κλινική υποομάδα

21. AChR - MG ΜΥΪΚΗ ΑΔΥΝΑΜΙΑ άκρα > φαρυγγικοί,λαρυγγικοί εκτείνων αυχενικοί > καμπτήρες βλεφαρόπτωση ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ (ατροφία μυϊκών ομάδων) αφορά στα άκρα και στους οφθαλμικούς μύες, συνήθως στην πορεία της νόσου (myasthenic myopathy) ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΘΥΜΟΥ ΑΔΕΝΑ 65% υπερπλασία, 15% θύμωμα ΠΟΣΟΣΤΟ ΚΡΙΣΕΩΝ, χαμηλό

22. MuSK - MG ΜΥΪΚΗ ΑΔΥΝΑΜΙΑ φαρυγγικοί , λαρυγγικοί > άκρα καμπτήρες αυχένος > εκτείνοντες βλεφαρόπτωση συνήθως ασήμαντη ΜΥΪΚΗ ΑΤΡΟΦΙΑ ατροφία μυών προσώπου και γλώσσης παρατηρείται συνηθέστερα στα αρχικά στάδια της νόσου ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΘΥΜΟΥ ΑΔΕΝΑ, 10% υπερπλασία ΠΟΣΟΣΤΟ ΚΡΙΣΕΩΝ, υψηλό

23. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΤΑ OSSERMAN • 1.Οφθαλμική MG • 2. Σταδιακής έναρξης γενικευμένη MG (συμμετέχουν >1 μυϊκές ομάδες, σκελετικοί ή/και λαρυγγικοί, φαρυγγικοί) • 3. Οξεία κεραυνοβόλος έναρξη γενικευμένης νόσου με συμμετοχή λαρυγγικών, φαρυγγικών μυών • 4. Προοδευτική εξέλιξη σε σοβαρή γενικευμένη νόσο (>2 έτη συμπτωμάτων κατηγορίας 1 ή 2) • 5. Μυασθενική μυοπάθεια ( ομάδες σκελετικών μυών, διάρκεια και κλινική εξέλιξη της νόσου)

24. MG FOUNDATION OF AMERICA CLASSIFICATION Class I: οφθαλμική MG Class II: μικρού βαθμού αδυναμία μη- οφθαλμικών μυϊκών ομάδων Class III: μετρίου βαθμού αδυναμία μη- οφθαλμικών μυϊκών ομάδων Class IV: σοβαρού βαθμού αδυναμία μη- οφθαλμικών μυϊκών ομάδων Class V: απαιτείται διασωλήνωση (II-IV, α: κυρίως μύες άκρων και κορμού, β: κυρίως φαρυγγο- λαρυγγικοί μύες)

25. ΔΙΑΓΝΩΣΗ • Ηλεκτροφυσιολογική μελέτη 1) Repetitive motor nerve stimulation επαναλαμβανόμενη διέγερση ενός κινητικού νεύρου αρχικά, παραγωγή φυσιολογικού αθριστικού μυϊκού δυναμικού δράσης προοδευτικά, μείωση του εύρους 2) Single fibre EMG καταγράφει τα δυναμικά δράσης από μικρό αριθμό μυϊκών ινών (2-3) οι οποίες νευρώνονται από ένα μόνο κινητικό νευρώνα μείωση του εύρους απόκλισης του δυναμικού της τελικής κινητικής πλάκας, με συγκρίσιμη όμως μεταβολή του εύρους και των μεσοδιαστημάτων μεταξύ δύο δυναμικών ζεύγους μυϊκών ινών

26. Ανίχνευση αυτοαντισωμάτων έναντι AChR,MuSK και πρωτεϊνών των γραμμωτών μυών ( περίπου 5% των ασθενών έχουν αρνητικό έλεγχο αντισωμάτων) • CT:Θύμωμα

28. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ - αδρή νευρολογικήεκτίμηση - κόρες φυσιολογικού μεγέθους, + ΦΚΑ - μυϊκή αδυναμία άκρων, χωρίς όμως ινιδικές συσπάσεις • εν τω βαθει τενόντια αντανακλαστικά, άθικτα • νευρική αγωγή, φυσιολογική • χωρίς αστάθεια ΑΝΣ,

29. ΘΕΡΑΠΕΙΑ– ΜΗ ΕΙΔΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ, ΜΕΡΙΚΩΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΧΟΛΙΝΕΣΤΕΡΑΣΕΣ Πυριδοστιγμίνη (Mestinon), έναρξη θεραπείας με 30mgx 4 per os, αύξηση εως 180 mgx 4 per os Συμπτωματική θεραπεία, δεν επηρεάζει την πορεία της νόσου

30. ΠΛΑΣΜΑΦΑΙΡΕΣΗ (ανταλλαγή πλάσματος), αφαίρεση 1-1.5 x όγκο πλάσματος ημερισίως για 5 μέρες - Αφαίρεση των κυκλοφορούντων AChR abs -Αποτελέσματα διαρκούν 4 – 6 βδομάδες -Προεγχειρητικά

31. ΑΝΟΣΟΠΡΟΣΡΟΦΗΣΗ Εκλεκτική, αντιγονο-ειδική απομάκρυνση των ειδικών αντισωμάτων και η επιστροφή του πλάσματος στον ασθενή Στήλη συγγένειας με υποδοχέα ή ανασυνδιασμένα τμήματα των υποομάδων του, η οποία προσδένει ειδικά τα αντι- υποδοχέα αντισώματα

32. IVIgG , 0.4g/ kg/day, για 5 ημέρες Αναστέλλουν τη δράση των κυτταροκινών και την εναπόθεση του συμπληρώματος Ανταγωνίζονται τα αυτοαντισώματα Δρουν αρνητικά στο δεσμό του υποδοχέα Fc στα μακροφάγα, Ig υποδοχέα στα Β κύτταρα και στην αναγνώριση αντιγόνων από ευαισθητοποιημένα Τ κύτταρα

33. ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Πρεδνιζολόνη, 1 mg/kg/day, per os δόση εφόδου σε μυασθενική κρίση, για 8-10 βδομάδες (σταδιακή μείωση κατά 5mg κάθε βδομάδα για μερικούς μήνες μέχρι να εξασφαλισθεί η κλινική δράση των ανοσοκατασταλτικών) Παρενέργειες κορτικοστεροειδών

34. ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗ (Imuran) 2-3mg/kg/day Purine analogue (1970) Mειώνει τη σύνθεση του νουκλεϊκού οξέος, επεμβαίνοντας έτσι στον πολλαπλασιασμό των Β και Τ κυττάρων Η κλινική ανταπόκριση μπορεί να καθυστερήσει μέχρι και 18 μήνες Μέτρηση επιπέδων ΤΡΜΤ- ομοζυγώτες χαμηλών επιπέδων, καταστολή μυελού (thiopurine methyltransferase)

35. ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ Cyclic undecapeptide , 5mg/kg/day Αναστέλει τη σύνθεση των κυτταροκινών (ειδικότερα της IL-2), των υποδοχέων IL-2 και άλλων πρωτεϊνών σημαντικών για τη λειτουργία των κυττάρων CD4T

36. Ασθενείς ανθεκτικοί σε άλλη θεραπεία, TACROLIMUS Macrolide antibiotic Βιολογική δράση ανάλογη με αυτή της Κυκλοσπορίνης RITUXIMAB Μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίων του CD20 ( Β cell surface marker)

37. MYCOPHENOLATE MOFETIL Αναστέλλει εκλεκτικά τη δράση της σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίδης σε ενεργοποιημένα Β και Τ κύτταρα μόνο. Μικρού βαθμού τοξικότητα

38. ΘΥΜΕΚΤΟΜΗ • Ασθενείς με AChR-MG, με υπερπλασία του θύμου αδένα, ηλικία < 60 • Ασθενείς με θύμωμα ( 15% των AChR MG) • Γενικευμένη νόσος • Εκτεταμένη διατραχηλική θυμεκτομή versus διαστερνικήθυμεκτομή

40. ΜΥΑΣΘΕΝΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΑΠΕΙΛΗΤΙΚΟ ΓΙΑ ΤΗ ΖΩΗ, ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΟ ΑΙΤΙΟ ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΗΣ ΠΑΡΑΛΥΣΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ MG (Ossermann 3,4, MGFA V) ΚΟΠΩΣΗ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΩΝ ΜΥΩΝ Η ΟΠΟΙΑ ΟΔΗΓΕΙ ΣΕ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ • ΧΡΗΖΕΙ ΕΓΚΑΙΡΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΑΜΕΣΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗΣ • 1/5 – 1/3 ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΗ MG (200 – 400 / εκατομύριο πληθυσμού)

42. ΑΙΤΙΑ ΜΥΑΣΘΕΝΙΚΗΣ ΚΡΙΣΗΣ • Αναποτελεσματικός έλεγχος γενικευμένης MG • Λοίμωξη αναπνευστικού, εισρόφηση • Χειρουργική επέμβαση (αδυναμία αποσωλήνωσης 24 ώρες μετεγχειρητικά λόγω αδυναμίας αναπνευστικών μυών) • Συναισθηματική φόρτιση, υψηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος, υπερθυρεοειδισμός, αυτοάνοση νόσος θυρεοειδούς, πυρετός (stress factors, refractory MG) • Φαρμακευτικά αίτια

43. Φαρμακευτικοί παράγοντες πουενοχοποιούνται για την έξαρση της MG και τη μυασθενική κρίση • ΑNTIMIKΡΟΒΙΑΚΑ Αμινογλυκοσίδες (amikacin, gentamicin, streptomycin) Μακρολίδια (doxycycline, erythromycin, minocycline, tetracycline, azithromycin, telithromycin) Κινολόνες (ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin) Ανθελονοσιακά (chloroquine, hydroxychloroquine, quinine) Αντισηπτικά ουροποιητικού (nalidixic acid)

44. ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ: Phenytoin, carbamazepine • ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ: NEUROLEPTICS(phenothiazines, sulpiride, clozapine) • ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ β- blockers calsium channel blockers class I antiarrythmic drugs (quinidine, procainamide)

45. ΜΥΟΧΑΛΑΡΩΤΙΚΑ (αποπολωτικά και μη- αποπολωτικά) Απρόβλεπτη αντίδραση στη σουκκινυλοχολίνη: αντίσταση, παρατεταμένη δράση, αποκλεισμός φάσης ΙΙ (παρατεταμένη αποπόλωση της μυϊκής μεμβράνης) Αν είναι απαραίτητη η χορήγηση μυοχαλαρωτικού, προτιμούνται τα βραχείας- ενδιάμεσης δράσης μη- αποπολωτικά σε μικρότερες δόσεις (ατρακούριο, μιβακούριο, ροκουρόνιο) ΤΟΠΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ ( λιδοκαϊνη) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΜΕΜΥΟΧΑΛΑΡΩΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ( διαζεπάμη, baclofen)

46. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΥΑΣΘΕΝΙΚΗΣ ΚΡΙΣΗΣ • ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ • ΔΙΑΚΟΠΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΥΘΥΝΟΝΤΑΙ • MONITORING • ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΛΟΙΜΩΞΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ, ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ • ΠΛΑΣΜΑΦΑΙΡΕΣΗ Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΩΝ ΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ 1mg/kg/day

47. IgG δεν χορηγούνται σε ασθενείς με ένδεια IgA Αντενδείξεις πλασμαφαίρεσης: καρδιακή ανεπάρκεια, σήψη, υπόταση, εγκυμοσύνη Θεραπεία με αντιχολινεστεράσες αρρυθμίες, ιατρογενές ΟΕΜ Ποσοστό αποτυχίας αποδιασωλήνωσης , 27%

48. Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin treatment in myasthenic crisis. Neurology 1999; 52:629-32 Η πλασμαφαίρεση υπερέχει της χορήγησης IgG (προβλέψιμο αποτέλεσμα) Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double- blind clinical trial. Arch Neurol 2005 62:1689-93 H χορήγηση 2gr/kg δεν υπερέχει σημαντικά έναντι της χορήγησης 1gr/kg Comparative efficacy of low dose daily, versus alternate day plasma exchange in severe myasthenia gravis: a randimised trial. J Neurol Sci 2007;263:191-3

49. ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ • 5% τα τελευταία έτη, λόγω της ανοσοθεραπείας σε συνδιασμό με την αναπνευστική υποστήριξη (75% 5% !!)

50. ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ • Άρρεν, 51 ετών, διεκομίσθη στην ΠΑΝ/ΜΕΘ από τα ΤΕΠ διασωληνωμένος, υπό καταστολή, λόγω οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας επί εδάφους MG. Νοσηλεία στη Νευρ/κη κλινική από 5ημέρου λόγω δυσκαταποσίας, δυσαρθρίας, εύκολης κόπωσης, αδυναμίας στήριξης της καφαλής. Έλαβε αγωγή με ανοσοσφαιρίνες. • Σημεία αναπνευστικής κόπωσης οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια. Προηγήθηκε χορήγηση stilnox tabl (ζολπιδέμη) το προηγούμενο βράδυ.