Insulinas y Análogos

1. Insulinas y Análogos Félix Miguel Puchulu

2. 0 CORRELACIÓN ENTRE NIVELES GLUCÉMICOS E INSULINÉMICOS 150 125 100 75 70 50 30 10 Insulinemia (uU/dl) Glucemia (mg/dl) 8am 12pm 4 8 12am 4 8 Momento del día Modificado de Service FJ et al. Diabetes Care 1980;3:58–62

3. Cinética de la insulina Normal Insulina inyectada Circulación Sistémica Circulación Sistémica Hígado Hígado Páncreas Páncreas Circulación Portal Circulación Portal Insulina Vena Porta:Periferia 3:1 Insulina Vena Porta:Periferia 1:1

4. El milagro de la insulina

5. Comparación de insulina humana y análogos

6. Insulina Regular Bifásica Insulina NPH Análogo lento Inyección SC Insulinas Secreción normal de insulina con las comidas Análogo rápido Cambio en la insulina séirca Nivel basal Tiempo (h)

7. Análogos rápidos de insulina Objetivos • Administración con las comidas. • Imitar el perfil fisiológico de la insulina. • Mejorar el control de la glucemia postprandial. • Disminuir el riesgo de hipoglucemia.

8. Gly Thr Thr Glu Phe Tyr Lys Glu Pro Thr Phe Tyr Lys Pro Thr Gly 23 24 25 26 27 28 29 30 Estructura primaria de Lis(B28), Pro(B29)-Insulina Insulina Lispro Difiere de la insulina humana en que se invierten las posiciones, la prolina de B28 pasa a B29, y la lisina de B29 pasa a B28

9. Gly Thr Thr Glu Phe Tyr Lys Glu Pro Thr Phe Tyr Asp Lys Thr Gly 23 24 25 26 27 28 29 30 Estructura primaria de Asp(B28)-Insulina Insulina Aspart Difiere de la insulina humana en que el aminoácido prolina (B29) es reemplazado por el ácido aspártico.

10. Gly Lys Thr Tyr Pro Val Glu Phe Thr Tyr Pro Thr Thr Lys Asp Glu 1 2 3 26 27 28 29 30 Estructura primaria de glulisina Insulina Glulisina Difiere de la insulina humana en que el aminoácido asparagina (B3) es reemplazado por lisina, y la lisina (B29) es reemplazada por el ácido glutámico.

11. Esquema de Disociación de los Preparados Solubles de Insulina • Insulina Pico de acción2–4 hr 10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M f f f f f f f Û Û Û f f f f f f f f f f f preparado Membrana capilar • Análogo de Insulina Pico de acción1 hr 10-3 M 10-3 M 10-3 M ] [ f f f f f f f f Û Û f f f f f f f f f f transitorio preparado

12. Insulina Regular Análogo rápido Glucemia Inyección SC Insulinas Rápidas Cambio en la insulina séirca Nivel basal Tiempo (h)

13. Insulina Regular Glucemia Comida Insulina de acción rápida Inyección SC Debe aplicarse 20 – 30 minutos antes de la ingesta Cambio en la insulina séirca Nivel basal Tiempo (h)

14. Análogo rápido Glucemia Análogos de acción rápida Inyección SC Por su velocidad de acción se puede aplicar antes, durante o después de la comida Cambio en la insulina séirca Tiempo (h) Comida

15. ULTRARRAPIDAS VENTAJAS • Mejora el control glucémico en pacientes que se inyectan preprandial. • Las características de absorción se asemejan a la liberación fisiológica de insulina estimulada por las comidas, reduciendo las excursiones glucémicas postprandiales. • Determina mayor flexibilidad en el tratamiento. • Menor riesgo de hipoglucemias postprandiales o nocturnas en DM1. • Menor riesgo de hipoglucemia inducida por ejercicio dentro de las 3 hs postprandiales.

16. ULTRARRAPIDAS DESVENTAJAS • Más rápida caída en cetoacidosis diabética en caso de falla de la bomba de infusión continua de insulina. • Mayor costo. • Se requiere mayor número de inyecciones por día.

17. Insulina NPH Glucemia Inyección Desayuno Merienda Almuerzo Cena Cena Insulina NPH (isófana) Cambio en la glucemia BT

18. TACTICASINSULINICAS Insulina Basal Ideal … • Imitar la secreción basal normal pancreática de insulina. • Efecto prolongado. • Perfil suave, sin picos. • Efectos reproducibles y predecibles. • Menor riesgo de hipoglucemia nocturna. • Inyección única. • Perfil farmacodinámico similar a la bomba de insulina.

19. Análogo de acción prolongadaGlargina • Se agregan dos cargas positivas (arginina) al carbono terminal de la cadena B, cambiando el punto isoeléctrico de un pH 5.4 a 6.7, haciendo la molécula más soluble a pH ácido y menos soluble a pH fisiológico. • Se reemplaza la asparagina de la posición 21 de la cadena A por la glicina.

20. Insulina Detemir C14 ácido graso (Ácido Mirístico) Phe Gly Phe Arg Tyr Glu Thr Gly Pro Cys Lys Lys Thr Asn Cys Val A21 B29 Tyr Leu Gly A1 Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln Glu Gln Tyr Val Cys Leu Ser Cys Thr Ser Ile Cys Leu His Ser Gly Cys Leu Asn Gln His B1 Phe Val

21. Mecanismo de enlentecimientode la Insulina Detemir Inyección HSA HSA HSA HSA Absorción HSA Interacción con receptor HSA HSA HSA Capilar Distribución HSA IR HSA HSA HSA: albúmina sérica humana

22. Glucemia Desayuno Almuerzo Cena Merienda Desayuno Almuerzo Análogo de acción prolongada Cambio en la insulina séirca BT

23. Análogo rápido Insulina NPH Glucemia Glucemia Glucemia Desayuno Almuerzo Cena Merienda Desayuno Almuerzo Glucemias elevadas postprandiales Cambio en la insulina séirca BT

24. Glucemia Glucemia Glucemia Desayuno Almuerzo Cena Merienda Desayuno Almuerzo Glucemias elevadas postprandiales Análogo lento Cambio en la insulina séirca

25. Glucemia Glucemia Desayuno Almuerzo Cena Merienda Desayuno Almuerzo Análogo de acción prolongada El análogo de acción prolongada se puede utilizar en cualquier horario (siempre el mismo) Cambio en la insulina séirca BT

26. 2.0 Insulina detemir 0.1 U/kg Insulina detemir 0.2 U/kg 1.5 Insulina detemir 0.4 U/kg TIG (mg/kg/min) 1.0 Insulina NPH 0.3 UI/kg 0.5 0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo desde la inyección de insulina (horas) Perfil de acción farmacodinámico de las insulinas detemir y NPH en sujetos con diabetes tipo 1 Conclusión: A dosis terapéutica de 0.4 U/kg,la duración de la acción de Detemir es de 20 horas. T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53;

27. Análogo Bifásico 70/30 • 70% suspensión de Insulina Aspart Protaminizada (NPA) • 30% Insulina Aspart Insulina Aspart Insulina Humana H A Protamina Protamina NPH NPA

28. Interacción Insulina NPH – Insulina Aspartato Aspartato Fase soluble Ins. Nativa Fase Co- cristalizada Protamina

29. Interacción Insulina NPH – Insulina Aspartato Aspartato Ins. Nativa Fase Co- cristalizada Protamina Fase soluble

30. Aspartato Fase soluble Interacción Insulina NPA – Insulina Aspartato Aspartato Fase Co- cristalizada Protamina

31. Interacción Insulina NPA – Insulina Aspartato Aspartato Aspartato Fase Co- cristalizada Protamina Fase soluble

32. INSULINAS PREMEZCLADASVENTAJAS • Facilita el tratamiento en pacientes que por cuestiones económicas o culturales no se monitorean o no corrigen los escapes con insulinas de acción rápida o ultrarrápida. • Determinan mejor control de la excursión glucémica postprandial (acción rápida), cubriendo también la excursión glucémica alejada (acción intermedia).

33. Glucemia Glucemia Glucemia Glucemia Desayuno Almuerzo Cena Merienda Desayuno Almuerzo Insulina bifásica La insulina bifásica se administra antes de las comidas principales Análogo bifásico Cambio en la insulina séirca BT

34. INSULINAS PREMEZCLADASDESVENTAJAS • Resta flexibilidad, pueden requerirse mezclas 50/50 antes de comidas importantes, y 70/30 antes comidas más livianas.

35. Lapiceras de Insulina

36. Autotitulación de la insulina • Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:1282-8. • Meneghini L et al. Diabetes Obes Metab 2007;9(6),:902-13. • Garber AJ et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66. • La evidencia obtenida de varios Ensayos Aleatorios de Control indica que la autotitulación basada en el automonitoreo de la glucosa sanguínea • Puede mejorar el control de la HbA1C1,2 • Puede mejorar las reducciones en la glucosa plasmática en ayuno (GPA)1,2 • No aumenta el riesgo de hipoglucemia 1-3

37. Recomendaciones • La insulinas NPH (isófanas) y las bifásicas son suspensiones de aspecto blanquecino. Para su aplicación debe agitarse previamente la lapicera hasta lograr que la suspensión presente un aspecto homogéneo (lechoso) sin grumos. • Las insulinas corriente, glargina, detemir y los análogos de acción rápida son de aspecto cristalino.

38. Efecto Insulina Efecto Insulina Reg Reg Reg Reg Reg Reg Reg Reg NPH NPH Ultralenta D A C AD D D A C AD D D A C AD D D A C AD D Comidas Comidas Comidas Comidas ¿Cuál?

39. Conclusiones • Todas las insulinas son eficaces en el descenso de la glucemia. • Existen diferencias principalmente en los tiempos de acción entre las mismas, en la propensión a la hipoglucemias, en la tendencia al aumento de peso y en la reproducibilidad de su acción que determinará la elección de un tipo determinado de insulina. • La elección se realizará acorde al conocimiento y la experiencia del médico tratante

40. ¿Cuál de las siguientes No es un análogo de acción rápida?Glulisina – Aspártica – Glargina - LisproLos análogos de acción rápida se caracterizan porAumenta su capacidad de unión a la albúminaSe modifica su capacidad de formar hexámerosSe le cambia el punto isoeléctricoSe le saca la treonina de posición B30¿Cuál aseveración es INCORRECTA?Las insulinas inyectadas pueden tener variación interindividuos.Las insulinas inyectadas pueden tener variación intraindividuos.Las insulinas inyectadas presentan menor concentración a nivel portal que la propia del individuo sano.Las insulinas inyectadas presentan mayor concentración a nivel portal que la propia del individuo sano.¿Cuál de las siguientes insulinas NO es un análogo?Detemir – Isófana – Glulisina - Lispro¿Cuál insulina utilizaría para corregir las glucemias de un paciente que presenta valor elevado preprandial ?Lispro – Isófana – Detemir - GlarginaRESPONDA LAS PREGUNTAS INGRESANDO AQUÍ…..