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Actualidad en los Bifosfonatos IV

Actualidad en los Bifosfonatos IV. Dr. Konstantinos Tserotas Advisory Board de la International Menopause Society Past -Presidente del Consejo Panameño de Osteoporosis. Dr. Konstantinos Tserotas. Conflictos de Intereses : Patrocinios Educativos y Honorarios Ocasionales:

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Actualidad en los Bifosfonatos IV

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Presentation Transcript

  1. Actualidad en los Bifosfonatos IV Dr. KonstantinosTserotas AdvisoryBoard de la International MenopauseSociety Past-Presidente del Consejo Panameño de Osteoporosis

  2. Dr. Konstantinos Tserotas Conflictos de Intereses: Patrocinios Educativos y Honorarios Ocasionales: Novartis y Roche

  3. Objetivos Reconocer el proceso de remodelado óseo Describir el concepto de Afinidad y Potencia antiresortiva entre los BFs Alerta de la FDA sobre el uso de BFs Las ventajas del uso de BFs Intravenosos Resultados del Ibandronato y Ac Zolendrónico Efectos a Largo Plazo de los BFs IV Recomendaciones de su uso

  4. Hueso Normal vs Osteoporótico Cresta Ilíaca normal Cresta Ilíaca osteoporótica Dempster DW et al. J Bone Miner Res 1986, 1:15

  5. Remodeladoóseo

  6. Pérdida de la Trabécula

  7. Acción de los Bisfosfonatos a NivelCelularInhibición de la actividad de resorciónosteoclástica BP BP BF BP BP BF BF BF BF BF BF BF BF BF BF Hueso BF Se concentra en sitios de resorción ósea BF BF BF BF BF BF BF BF Se une al mineral dentro del hueso Hueso Liberado y captado a nivel intracelular durante la resorción BF BF BF BF Hueso Inhibición de la función de resorción BF = bisfosfonatos Adaptado de Russell RGG. Ann NY Acad Sci 2006;1068:367-401

  8. N-BFs: Mecanismo de Inhibición del Osteoclasto Cortesía Laboratorios Novartis

  9. Efecto de los Bisfosfonatos Nitrogenados en el Osteoclasto Osteoclasto luego del contacto con un bisfosfonato Osteoclasto normal Pérdida del borde en cepillo 1 Desorganización citoesquelética1 Tráfico vesicular alterado 3 Muerte celular por apoptosis2 • Sato, M, et al. J Clin Invest. 1991;88:2095-2105. 2. • Hughes DE, et al. J Bone Miner Res. 1995;10:1478-1487. • Rogers M. Curr Pharm Des. 2003;9:2643-2658.

  10. Estructura Química de los BPs

  11. Dominios Funcionales de la Estructura Química de los Bisfosfonatos C O OH = R1 P OH OH P R2 OH = O R1 es un grupo -OH que se une al hueso vía Ca2+ Ambos grupos fosfonato actúan como un “Gancho Óseo” y son esenciales tanto para unirse a la hidroxiapatita (HAP) y para la acción de la enzima FPPS R2determinala potenciaanti-resortivay afecta el enlace a la HAP Russell RGG. Ann NY AcadSci 2006; 1068:367-401

  12. DiferenciasFuncionales

  13. ComponentesMolecularesFundamentales de N-BPs quedeterminansuActividad Anti-resortiva Afinidad Mineral Ósea (HAP) Osteoclasto Enzima FPPSUnión e Inhibición Captación Ósea y Liberación Función Osteoclasto Distribución del BF en el Hueso N-BF PotenciaInhibitoria Ebetino FH, et al. J Bone Miner Res 2005; 20 (Suppl 1):S259 Kavanagh KL, et al., PNAS 2006; 103:7829-7834 HAP: hidroxiapatita FPPS: Farnesil pirofosfato sintetasa

  14. Orden del Rango de Actividad de los BFsIndependiente de afinidad mineral e inhibición enzimática ZOL > ALN > IBN > RIS ZOL > RIS > IBN > ALN Afinidad por el Hueso Potencia Inhibición FPPS Mas alta Mas baja Mas alta Mas baja Potencia de Inhibición de la Enzima FPPS Afinidad Mineral Osea Nancollas GH, y cols Bone 2006; 38:617–627 Dunford JE, y cols. J Pharm Exp Ther 2001; 296:235-242

  15. El Papel de la Afinidad Mineral

  16. ComponentesMolecularesFundamentales de N-BFs quedeterminansuActividad Anti-Resortiva Afinidad Mineral Ósea Inhibición Enzima FPPS Captación Ósea y Liberación Función Osteoclastos Distribución del BF en el Hueso N-BF Potencia Inhibitoria Ebetino FH, et al. J Bone Miner Res 2005; 20 (Suppl 1):S259 Kavanagh KL, et al., PNAS 2006; 103:7829-7834 HAP: hidroxiapatita FPPS: Farnesil pirofosfato sintetasa

  17. BFs BFs BFs BFs BFs BFs Captación, Desprendimientoy Recirculación de BFs en el Hueso: Efecto de Afinidad de Enlace. BFs de mayor afinidadejem., alendronato, zoledronatovs. BFs de menor afinidad ejem., risedronato • Menor desorción • Desprendimiento mas lento • Captación mas fuerte • Readherencia mas alta • Menor distribución • BFs pueden ser detectados en fluídos corporales muchos meses después de su inyección - Los BFs de mayor afinidad pueden difundir menos bien en el hueso y permanecen mas cerca de superficies accesibles. . 1 Nancollas GH et al. Bone. 2006; 38:617-627

  18. Diferencias en la Afinidad de Enlace de los N-BFs al Mineral Óseo. Afinidad Mineral: Zoledronato Mas fuerte Alendronato Ibandronato Risedronato Etidronato Clodronato Mas débil Mayor Adsorción a la HAP Adaptado de Nancollas GH, y cols Bone 2006; 38:617–627

  19. El Papel de la Potencia

  20. ComponentesMolecularesFundamentales de N-BFs queDeterminansuActividad Anti-resortiva Afinidad Mineral Ósea Inhibición Enzima FPPS Captaciónósea y Liberación Función Osteoclastos Distribución del BF en el hueso N-BF PotenciaInhibitoria Ebetino FH, y cols. J Bone Miner Res 2005;20(Suppl 1):S259 Kavanagh KL, y cols http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1YV5; Accessed 5-Dec-06

  21. Vía Metabólica del Mevalonato 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoAcetoacetil-CoA Acetil-CoA + Acetoacetil-CoA Estatinas HMG-CoAReductasa Mevalonato-PP Geranil-PP (GPP) Isopentenil-(IPP) N-BFs Farnesil –PP Sintetasa (FPPS) Farnesil-PP (FPP) Ras ProteinasFarnesiladas Ubliquinona Geranil-Geranil-PP (GGPP) Escualeno DolicholFamesol ProteinasGeranil-Geraniladas Colesterol RhoA Cdc42 Rac1 1

  22. Mecanismo Normal de Activación del Osteoclasto Mevalonato Geranil-PP (GPP) Isopentenil-(IPP) Farnesil-PPSintetasa (FPPS) ProteinasFarnesiladas Farnesil-PP (FPP) Rap Ras Geranil-Geranil-PP (GGPP) ProteinasGeranil-Geraniladas Osteoclasto Rac1 Cdc42 Rho Activación celular, borde rugoso, Fijación al hueso, Inhibición apoptosis.

  23. N-BFs: Mecanismo de Inhibición del Osteoclasto Mevalonato La inhibición de la FPPS previenela frenilación de proteínas en elosteoclastoresultando en unainadecuadaseñalizacióncelular Geranil-PP (GPP) Isopentenil-(IPP) Farnesil-PPSintetasa (FPPS) N-Bisfosfonatos ProteinasFarnesiladas Farnesil-PP (FPP) Farnesil-Farnesil-PP (FFPP) Rap Ras Geranil-Geranil-PP (GGPP) ProteinasGeranil-Geraniladas Osteoclasto Rac1 Rab Cdc42 Rho Activación celular, borde rugoso, Fijación al hueso, Inhibición apoptosis.

  24. La Reacción de Fase Aguda de los BFs IPP IPP IPP IPP IPP IPP IPP Captación de N-BFs por los PMNs IPP Célula T V g9V d2+ TNF a, IFN g Fiebre IL-6

  25. Alerta de FDA sobre el Uso de BFs • Dolor de huesos, articulaciones y/o músculos (músculo esquelético) severo y algunas veces incapacitante en pacientes tomando BFS • El dolor músculo esquelético severo puede ocurrir dentro de los primeros días, meses o años después de iniciar BFs. • Se desconocen los FR y la incidencia del dolor músculo esquelético severo asociado con BFs. (7 Enero de 2008) www.FDA.org

  26. Alerta de FDA sobre el Uso de BFs •   Este dolor músculo esquelético severo es en contraste con la respuesta de fase aguda caracterizada por fiebre, escalofríos, dolor óseo, mialgias, y artralgias que algunas veces acompaña a la administración inicial de BFs IV y puede ocurrir con la exposición inicial  a BFs orales una vez por semana o una vez por mes. • Los síntomas relacionados con la respuesta de fase aguda tienden a resolverse dentro de los primeros días con el uso continuado del medicamento. • Se debe considerar la suspensión temporal o permanente del medicamento. (7 Enero de 2008) www.FDA.org

  27. PotenciaInhibitoriaEnzima FPPS (IC50)Cantidad de N-BF requeridaparainhibir 50% de la actividadenzimáticamáxima ZOL RIS FPPS RIS IBN ALN FPPS 0 5 10 15 20 25 30 100 200 300 400 IC Final (nM) 50 ALN 1 Kavanagh KL, y cols. PNAS 2006;103:7829-7834. 2 Dunford JE, y cols Unpublished data (2006)

  28. O O O O = OH = = = OH OH OH P P P P OH OH OH OH H N 2 H N 2 OH OH OH OH P P P P OH OH OH OH CH3 = = = = HO O O O O Pamidronato HO HO N O Etidronato CH OH = 3 Risedronato P OH OH HO P OH O = O Alendronato OH = = O OH P P OH OH Cl N N OH OH HO P P Cl N OH OH = = Zoledronato O O HO Ibandronato BisfosfonatosSimples No contienen -Nitrógeno Bisfosfonatos que Contienen Nitrógeno Alquil Heterocíclicos Potencia Alta,inhibición poderosa FPPS Potencia Intermedia Inhibición mas débil de FPPS Potencia Baja metabolitos ATP-BP Clodronato 3

  29. Razones para la interrupción del tratamiento oral con bisfosfonato 15 10 5 0 167 pacientes; 41,6% de la población encuestada Pacientes (%) Consejos médicos Dosis complejas Costo Falta de adherencia al tratamiento EfectosGI adversos Razones para la interrupción del tratamiento Datos de: Lombas C, et altri. J Bone Miner Res 2000;15:M406

  30. Health Outcomes and Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial The NEW ENGLANDJOURNAL ofMEDICINE ESTABLISHED 1812 MAY 3, 2007 VOL. 356 NO. 18 Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis Dennis M. Black, Ph.D., Pierre D. Delmas, M.D., Ph.D., Richard Eastell, M.D., Ian R. Reid, M.D.,Steven Boonen, M.D., Ph.D., Jane A. Cauley, Dr.P.H., Felicia Cosman, M.D., Péter Lakatos, M.D., Ph.D.,Ping Chung Leung, M.D., Zulema Man, M.D., Carlos Mautalen, M.D., Peter Mesenbrink, Ph.D., Huilin Hu, Ph.D.,John Caminis, M.D., Karen Tong, B.S., Theresa Rosario-Jansen, Ph.D., Joel Krasnow, M.D., Trisha F. Hue, M.P.H.,Deborah Sellmeyer, M.D., Erik Fink Eriksen, M.D., D.M.Sc., and Steven R. Cummings, M.D.,for the HORIZON Pivotal Fracture Trial Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

  31. Obstáculos del Mundo Real en el Manejo de la Osteoporosis • Falta de reconocimiento de la enfermedad entre pacientes y médicos • Tasas insuficientes de diagnóstico y tratamiento • La falta de adherencia al tratamiento en enfermedades crónicas lo que compromete la efectividad de las terapias • La pobre adherencia a las dosis prescritas • Pobre persistencia en el tiempo • Pobre cumplimiento con las instrucciones de dosificación • Siris ES, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:1013–1022.

  32. Características de un Agente Ideal para la Osteoporosis Eficacia antifracturas demostrada en estudios múltiples, extensos, controlados y aleatorizados doble ciego: Medicina basada en evidencias Eficacia antifracturas constante en todos los tipos de fracturas (vertebral, no-vertebral, cadera) Rápido inicio del efecto Prolongada duración del efecto Efectos apreciables en todos los tipos de osteoporosis

  33. El Ácido Zoledrónico Mantiene en Forma Única la Protección Contra Fracturas Vertebrales Datos que no son de ensayos comparativos Risedronato (VERT-NA)2,3 Alendronato (FIT)4 Ibandronato5 Teriparatida6 ZOL 5 mg1 Años Años Años Años 0-1 0-3 0-1 0-2 0-3 0-1 0-2 0-3 0-1 0-2 0-3 19 Meses 0-2 Reducción del Riesgo Relativo (%) 0 10 20 30 40 41% 50 48% 52% 55% 60 58% 60% 61% 62% 65% 65% 65% 70 70% 71% 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344. 3. Actonel Prescribing Information. 4. Black D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118-4124.5. Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1241. 6. Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1434.

  34. Porcentaje Similar de Eventos Adversos y Discontinuaciones en los Grupos con Ácido Zoledrónico y Placebo Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

  35. Síntomas Comunes Post-Dosis (≥5% en ZOL) Ocurridos en 3 Días Después de la Infusión Valores sombreados con líneas para placebo Pirexia 15% 16 14 12 Mialgia 10 8% Síntomas parecidos a la gripe Incidencia (%) Artralgia Cefalea 8 7% 5% 6% 6 4 2% 2% 2% 2% 1% 1% 2 1% 1% 1% 1% 0 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Infusión Anual Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

  36. Pero, para que dure 12 meses… • ¿No es necesario dar una dosis muy alta? • Sabemos que los BP también pueden inhibir la mineralización. • ¿No puede ser peligroso?

  37. El ácido zoledrónico tiene una amplia ventana terapéutica entre la inhibición de la resorción y de la mineralización Mineralización Resorción Relación de IC50 Ventana Terapéutica IC50 (μM)1 IC50 (μM)2 Bisfosfonato Ácido Zoledronico 0.002 30 15,000 Risedronato 0.01 6 600 Pamidronato 0.2 100 500 Alendronato 0.05 20 400 8 400 Ibandronato 0.02 125 Clodronato 0.4 50 2.5 Etidronato 4.0 10 1. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.

  38. ¿Y por qué administración I.V.? • Con la administración oral, la biodisponibilidad de BP es muy baja, ya que su absorción es errática. Esto resulta en incomodidad y dificultad de administración. • La biodisponibilidad oral de BP es muy variable, lo que puede llevar a fallas terapéuticas en algunos pacientes. • Con la administración I.V. se garantiza que el total de la dosis llega al torrente sanguíneo. • La posibilidad de falla terapéutica por baja biodisponibilidad se evita con el ácido zoledrónico I.V.

  39. Bisfosfonatos orales y del ácido zoledrónico I.V. en hidroxiapatita BP orales Ácido Zoledrónico I.V. Conc. Max. Tolerada Conc. Max. Tolerada Concentración en HA Conc. Min. Ef. Conc. Min. Efectiva Tiempo Tiempo (meses)

  40. Farmacocinética y seguridad renal de acido zoledrónico I.V. 61% 24 horas 39% Rápida vida media plasmática: Conc. plasmática cae en 99% en 24 h. ZOL es rápidamente capturado por el hueso o excretado por el riñón. No hay metabolitos. Papapoulos SE, 2005.

  41. ¿Por qué infusión en 15 min? • Gasto cardíaco: 4 a 7 litros/min. • Volumen sanguíneo: aprox. 5 litros. • Con infusión en 15 min la dosis se diluye dando una conc. plasmática máxima de 200 a 500 ng/ml. • En bolo, la totalidad de la dosis (5 mg) no se alcanza a diluir. • Por lo tanto, puede llegar un concentración muy alta a riñón y causar toxicidad.

  42. Ácido Zoledrónico ¿4 o 5 mg? • Existe una formulación de ácido zoledrónico I.V. que se usa con éxito en pacientes con cáncer. • Entonces: ¿Por qué utilizar una infusión de 5 mg en el tratamiento de la osteoporosis?

  43. 4 mg de Ácido Zoledrónico • En cáncer, el ácido zoledrónico, en infusión de 4 mg en 15 minutos, se tiene que dar cada 6 meses o, incluso, con mayor frecuencia (Skerjanec, 2003). • En osteoporosis, la infusión se da una vez al año, por lo que se requiere de 5 mg.

  44. Ácido Zoledrónico Redujo el Riesgo Acumulado de Fracturas Clínicas en 3 años (Cadera, Vertebral Clínica, No Vertebral Placebo ZOL 5 mg 25%‡(13%, 36%) 15 10.7%(388/3861) 77%†(63%, 86%) 10 41%*(17%, 58%) 8.0%(292/3875) Incidencia Acumulativa (%) de Fracturas Clínicas Nuevas en 3 Años 5 2.6%(84/3861) 2.5%(88/3861) 1.4%(52/3875) 0.5%(19/3875) 0 Fractura de Cadera Fractura Vertebral Clínica Fractura No Vertebral § Los valores arriba de las barras son tasas de eventos acumulativos en 3 años con base en los estimados de Kaplan-Meier. *P = .0024; †P < .0001; ‡P = .0002; reducción de riesgo relativo vs placebo §La fractura de cadera no fue excluida del análisis de fractura no vertebral. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

  45. El Ácido Zoledrónico ha demostrado un amplio rango de eficacia en las mujeres con Osteoporosis Posmenopáusica En la osteoporosis posmenopáusica, una infusión anual de ZOL 5 mg durante 3 años reduce significativamente1: Fracturas Vertebrales (morfometricas 70%, clínicas 77%)1 Fracturas de cadera (41%)1 Fracturas No-vertebrales (25%)1 Días de incapacidad debido a fracturas o dolor lumbar2 Pérdida de Talla1 Incrementa significativamente o preserva la DMO superior a placebo1 Los marcadores de formación y resorción óseas se redujeron y se mantuvieron en el rango de referencia premenopáusico durante 36 meses1 Generalmente bien tolerado1 La eficacia antifracturas se asocia con la garantía de cumplimiento a lo largo de un año sugiriendo el importante rol del ZOL 5 mg en el tratamiento de la osteoporosis1 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.

  46. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et al. N Engl J Med. 2007;357:1799-1809

  47. Ácido Zoledrónico 5 mg Redujo el Riesgo de Fractura Subsiguiente Con el Tiempo Placebo ZOL 5 mg 35%* (16%, 50%) 27%† (2%, 45%) 46%‡ (8%, 68%) 30%NS (-2%, 59%) 20 18 16 13.9%(139/1062) 14 10.7%(107/1062) 12 Tasa de Eventos (%) 8.6%(92/1065) 10 7.6%(79/1065) 8 6 3.5%(33/1062) 3.8%(39/1062) 4 2.0%(23/1065) 1.7%(21/1065) 2 0 Fracturas Clínicas FracturasNo Vertebrales Fracturas Vertebrales Clínicas Fracturas de Cadera *P = .0012; †P = .0338; ‡P = .0210, reducción de riesgo relativo vs placebo; NS = no significativo. Los valores arriba de las barras son tasas de eventos acumulativos con base en los estimados de Kaplan-Meier en el Mes 24. Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007;357:1799-809

  48. Ácido Zoledrónico 5 mg Redujo el Riesgo de Mortalidad por Toda Causa en 28% Con el Tiempo 18 16 14 12 10 8 6 4 ZOL 5 mg (n = 1054) 2 Placebo (n = 1057) 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 28% Relación de peligro, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93) P = .0117 Incidencia Acumulativa (%) Mes No. en Riesgo ZOL 5 mg 1054 1029 987 943 806 674 507 348 237 144 Placebo 1057 1028 993 945 804 681 511 364 236 149 Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007;357:1799-809

  49. Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, et al. Lancet 2009;373:1253-63

  50. DMO de Columna Lumbar: Media del Porcentaje de Cambio en Relación con la BasalSubpoblaciones para Tratamiento y Prevención 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 –1 –1 Risedronato Ácido Zoledrónico Subpoblación para tratamiento Subpoblación para prevención [1.36**] [1.04*] [1.96***] [1.71***] Diferencia de la Media del Mínimo Cuadrado (%) Diferencia de la Media del Mínimo Cuadrado (%) 0 6 12 0 6 12 Tiempo (meses) Tiempo (meses) Data on file, Novartis Las gráficas presentan las medias del MC y los errores estándar; *P=0.0005, **P=0.0001, ***P<0.0001

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