CASPOFUNGİN

1. CASPOFUNGİN Dr. Aylin ÇALICA UTKU Enf. Hast. Ve Kli. Mikr. Uzmanı

2. Sunum Planı • Fungal enfeksiyonlar ve antifungal tedavi • Etki Mekanizması • Klinik Kullanımı • Farmakolojik Özellikleri • Yan Etkileri • İlaç Etkileşimleri • Direnç • Maliyet

3. Fungal enfeksiyonlar ve antifungal tedavi • İnvaziv mantar infeksiyonları • ***Zor tanı konulan, • ***Sistemik sağaltım gerektiren, • ***Hastanede kalış süresini uzatan • ***Sıklıkla ölümle sonuçlanan infeksiyonlardır.

4. İnvaziv Fungal EnfeksiyonlardaEpidemiyoloji

5. Günümüzde var olan antifungal ilaçlarla sağaltım başarısızlığı, • invazif aspergillozda %50’nin üzerinde, • kandidozlarda ise %20-30 arasındadır. invazif aspergillozda %50’nin üzerinde • kandidozlarda ise %20-30 arasındadır.

6. Antifungal ilaçlar,bağışık sistemi baskılanmış hasta sayısının artması ve bu hastalarda uygulanan sağaltımlar nedeniyle önemlidir. • Var olan antifungal ilaçlar; • toksisite, • düşük etkinlik • ve ilaç direnci nedeniyle sağaltımda zorluklara neden olmaktadır.

7. Kullanılan antifungal tedavi nedeniyle dirençli kökenlerin ortaya çıkması sonucu yeni antifungal ilaçlara gereksinim doğmuştur. • Son yıllarda, bu gereksinimi karşılamak üzere yeni ilaçlar geliştirilmiştir.

8. Antifungal İlaçlar • 1990 yılından günümüze antifungal ilaçların sayısı hızla arttı

10. ANTİFUNGAL İLAÇLAR • 1-Polyenler • Amfoterisin B ,Nistatin • 2-Azoller • Flukonazol, İtrakonazol, • Vorikonazol, Posakonazol, • Ravukonazol, Ketokonazol • 3-Nükleozit analoğu • Flusitozin • 4-Ekinokandinler • Caspofungin • Anidulafungin • Mikafungin

11. Etki Mekanizması • Ekinokandinler, • fungal hücre membranında protein yapısında bir makromolekül olan ve hücre duvarının yapısal bütünlüğünü sağlayan beta1,3‚-D glukan sentezini inhibe eder. • Bunun sonucunda duvar bütünlüğü, hücre morfolojisi bozulur ve hücrenin ölümü ile sonuçlanır

12. MANTAR YAPISI

14. Etki Mekanizması • Ekinokandinlerin Aspergillus etkinliği mevcuttur ancak bu etki hifal yapıların büyüme ve bölünmesi ile sınırlı olup diğer formlarını öldürücü etkileri gösterilememiştir

15. Kaspofungin uygulanan A.fumigatus germliklerinin fotomikrografisi

16. Kaspofungin • • Cancidas • 2001’de lisans (ABD) • 2003’te Türkiye’de

17. Ocak 2001’de onay alan caspofunginin ardından • 2005 Mart ayında micafungin • Şubat 2006’da da anidulafungin • FDA onayını almışlardır.

18. Caspofungin, Temmuz 2008’de 3 ay ve üzeri çocuklarda kullanım onayı alan ilk ekinokandin antifungaldir. • 3 ay ve üzerindeki çocukların; • invazif kandidiyazis tedavisinde, • tedaviye dirençli invazif aspergilloz vakalarında • febril nötropeninin ampirik tedavisinde onaylıdır

19. İnsan hücrelerine toksik değildirler. • Azol ve polyen antifungallerle çapraz dirençleri yoktur. • Candidatürlerinin çoğuna fungisidal • Aspergillustürlerine karşı fungistatik

20. Flukonazolün etkili olmadığı C. krusei ve C. glabrata’ya da etkilidir • Hücre duvarında glukan içermeyen Cryptococcus neoformans’a ve Zygomycetes’lere etkileri yoktur. • Hedef yapının varlığı nedeniyle, Pneumocytis jiroveci’nin kist formuna etkili, trofozoit formuna etkisizdirler . • Kısıtlı sayıda yapılan deneysel hayvan çalışmalarında endemik mikoz etkenlerine etkili bulunmamakla birlikte, bu konuda tam bir görüş birliğine varılamamıştır

21. GÜÇLÜ ETKİ – C.albicans – C.tropicalis – C.glabrata – C.dubliniensis – C.lusitaniae – C.krusei – C.parapsilosis DEĞİŞKEN ETKİ – Aspergillus spp. – H.capsulatum – B.dermatitidis – C.immitis – S.schenckii

22. ETKİ YOK!! • C. neoformans • Fusarium • Dermatofitler • Trichosporon • Zygomycota

23. Klinik Kullanımı • Aspergillus tedavisi • – Diğer antifungal ajanlarla tedaviye dirençli enfeksiyonlarda veya tolere edemeyen hastalarda • Kandidemi • - Kandidozun invaziv formlarında

24. Endikasyonlar • Kandidiyazis: • İnvaziv kandidiyazis ve özefageal kandidiyazisde kullanım lisansı bulunmaktadır. • Kaspofunginin orofarengeal ya da özefageal kandidiyaz tedavisinde kullanıldığında hem amfoterisin-B deoksikolat, hem de flukonazol kadar etkili olduğu gösterilmistir.

25. Aspergillozis:invaziv aspergilloz tedavisinde de ruhsatlandırılmıştır. Doz kandidiyazis tedavisiyle aynıdır. Nötropeni ve immün yetmezlikte başarı şansı % 40 civarındadır

26. Polyenlere refrakter veya intoleran invaziv aspergillozisli hastalarda "kurtarıcı" tedavide % 41 oranında tam/kısmi yanıt elde edilmiştir.

27. tedavi sonunda başarı, caspofungin % 73.4 AmB-d % 61.7 altı-sekiz hafta sonrasındaki izlemde relaps veya sağkalım oranlarında fark yok ilaca bağlı yan etkiler Caspofungin % 24 AmB-d % 54 yan etkiler nedeniyle kaspofungin 3 (% 3), AmB-d 29 (% 23) hastada kesilmiştir. İnvaziv kandidiyazisi olan 239 hasta kaspofungin ve AmB-d tedavisiMora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al: Comparison ofcaspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis,N Engl J Med 2002;347(25):2020-9. Caspofungin % 73.4 AmB-d % 61.7 Caspofungin % 24 AmB-d % 54

28. Caspofungin % 33.9 caspofunginin yan etkileri AmBisome dan daha düşük olarak raporlanmıştır lipomal AmB % 33.7 L AmB alan hastaların % 8'inde yan etki nedeniyle ilacın kesilmesi gerekirken, kaspofungin alan grupta % 5 (p= 0.037) olmuştur Yüzonaltı merkezden 1123 hastanın dahil edildiği Caspofungin ile lipozomal AmB'nin (AmBisome) karşılaştırıldığı randomize, çift-kör ve çok merkezli bir çalışmada43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy (ICAAC), Abstract no. M-1761, Chicago(2003). nefrotoksisite % 2.6 infüzyonla iliş yan etki % 35.1 ilaçla ilişkili yan etki % 54.4 ( p< 0.001). nefrotoksisite % 11.5, infüzyonla ilişkili yan % 51.6, ilaçla ilişkili yan etki % 69.3, p< 0.001).

29. Çok merkezli retrospektif bir çalışmada 64 immün kompromize hastada çeşitli invazif mantar enfeksiyonlarının tedavisinde caspofungin kullanılmıştır . Vakaların 23’ünde aspergilloz, 8’inde kandidiazis saptanmıştır. Bu vakaların %61’inde tam yanıt elde edilmiştir. • Groll AH, Attarbashi A, Schuster F, et al. Treatment with caspofungin in immunocompromised paediatric patients: a multicentre survey.J Antimicrob Chemother 2006; 57: 527-35

30. Retrospektif bir diğer çalışmada ise caspofungin 56 hastada febril nötropeninin ampirik tedavisinde kullanılmıştır. • Vakaların %79’unda başarılı sonuç elde edilirken • %13 vakada tedavi başarısızlık veya istenmeyen etki nedeniyle değiştirilmiştir

31. Zaoutis ve ark.’ları tarafından yapılan ilk prospektif, çok merkezli çalışmada 49 invazif aspergiloz, invazif kandidiazis veya ösofageal kandidiyazis tanısı alan vakaya caspofungin tedavisi uygulanmıştır. İnvazif kandidiyazis vakalarında %81, kurtarma tedavisi olarak kullanılan aspergilloz vakalarında %50 başarılı sonuç alınmıştır

32. Kandida rehberleri • Infectious Diseases Society of America (IDSA) • 2009 kandida rehberi

33. Nötropenik olmayan hastada kandidemi tedavisi: • Flukonazol • Kaspofungin, Mikafungin, Anidulafungin • Bu antifungal ilaçlar birçok hastanın tedavisinde önerilmektedir(A-I)

34. Durumu iyi, enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamış olan hastalarda flukonazol, ancak orta-ciddi enfeksiyonlarda kaspofungin kullanımı A-III düzeyinde önerilmektedir.

35. Nötropenik hastada kandidemi: • Ekinokandin [kaspofungin, mikafungin (A-II) ya da anidulafungin(A-III)] • ya da LAMB (A-II) • Durumu iyi, enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamış olan hastalarda flukonazol alternatif olarak kabul edilebilir (B-III) • Aspergillus gibi küf enfeksiyonlarını kapsaması da düşünülüyorsa vorikonazol kullanılabilir (B-III)

36. C. Glabrata ile gelişen enfeksiyonlarda ekinokandinler tercih edilmelidir (B-III). • C. Parapsilosis ile oluşan enfeksiyonlarda flukonazol veya LAMB önerilir (B-III). • C. Krusei için ise ekinokandin, LAMB ya da vorikonazol önerilir (B-III).

37. Hematolojik maligniteli hastalarda C. albicans, C. glabrata, C. Krusei için sırasıyla LAMB (B-II), KAMB (C-III), vorikonazol (C-III), ekinokandinler (B-II)

38. Kardiyovasküler sistemkandida enfeksiyonlarında tedavi: • Tüm öneriler B-III düzeyinde • Doğal kapak endokarditinde flusitozin ile beraber ya da flusitozinsiz LAMB önerilmektedir. • Alternatif olarak ekinokandinler (yüksek doz gerekebilir; kaspofungin 50-150 mg/gün, mikafungin, anidulafungin kullanılabilir.

39. Perikarditlerde perikardiyal pencere açılması veya perikardiyektomiyle beraber LAMB, KAMB , ekinokandin (yüksek dozlarda), flukonazol aylarca kullanılabilir. • Amfoterisin B ya da ekinokandinlerle kliniği düzelmiş olan hastalarda basamak tedavisi olarak flukonazole geçilebilir

40. Özofegeal kandidiyaziste sistemik antifungal tedavi gereklidir (A-II). • Oral flukonazol ,14-21 gün(A-I). • İntravenöz flukonazol , KAMB ya da ekinokandinler oral tedavi alamayan hastalarda uygulanabilir (B-II)

41. Kandida endoftalmitinde tedavi • Ağır enfeksiyonlarda altı hafta boyunca KAMB ve flusitozin (A-III), • Daha hafif enfeksiyonlarda alternatif olarak flukonazol kullanılabilir (B-III). • Bu tedaviye yanıt vermeyen olgularda ya da ilaca intoleransı olan hastalarda vorikonazol, ekinokandin veya LAMB kullanılabilir(B-III).

42. CASPOFUNGİN

43. Farmakolojik Özellikleri • Caspofungin 50 ve 70mg dozunda toz flakon olarak bulunmaktadır. • Steril su veya serum fizyolojik ile sulandırılarak IV infüzyon( 1 saat) şeklinde uygulanmaktadır .

45. Oral biyoyararlanımı son derece azdır. • Ajan yüksek oranda proteine bağlanmaktadır (≥%97) ve tüm organ ve dokulara dağılmaktadır. • Hayvan çalışmalarında caspofunginin • karaciğer, böbrek ve kalın bağırsaklardaki düzeyleri serum düzeylerinden yüksek, • kalp, beyin ve kas dokusunda düşük, • akciğer dokusu ve dalakta ise serum ile aynı bulunmuştur . • Caspofungin metabolizması sınırlıdır. Kimyasal olarak doku ve kanda spontan yıkılım veya karaciğerde hidroliz ve N-asetilasyon sonucu parçalandıktan sonra idrar ve dışkıdan yavaşça atılır.Çok az miktarları (<%2) idrarda değişmeden atılmaktadır.

46. İlaç diyalizabl değildir, böbrek yetersizliği veya hafif karaciğer yetersizliğinde doz ayarlaması gerekmez. • Orta derecedeki karaciğer yetersizliklerinde caspofungin klirensi biraz azalmaktadır (Child-Pugh skoru 7-9) ve bu durumda doz azaltılması gerekmektedir; bu nedenle günlük doz 35 mg olarak düşürülmelidir. • İleri derecede karaciğer yetmezliğinde kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur.

47. Yan Etkileri • Nadirdir ve sıklıkla minördür. • Hepatotoksik veya nefrotoksik değildir. • Histamin salınımına neden olabilir . Erişkinlerde buna bağlı ateş, baş ağrısı, kusma ve ishal bildirilmiştir. Ayrıca döküntü, yüzde şişme, kaşıntı veya sıcaklık hissi, anafilaktik reaksiyonlar ve enjeksiyon yerinde iritasyon gelişebilir.

48. Groll ve ark.’ları tarafından yapılan bir çalışmada caspofungin tedavisi alan çocukların %53’ünde hafif veya orta şiddette istenmeyen etkiler gelişmiştir. En sık saptanan yan etki ateş, bulantı, kusma, ishal, baş ağrısı ve döküntüdür. Karaciğer transaminazlarında hafif yükselme görüldü ise de vakaların çoğunda ilaç kesilmesine gerek olmamıştır.

49. Zaoutis ve ark.’larının 5 prospektif klinik çalışma sonuçlarını değerlendirdikleri bir analiz sonucuna göre caspofungin tedavisi alan 171 hastanın %26’sında klinik, %16’sında laboratuvar istenmeyen etkileri saptanmıştır. ateş (%12), karaciğer enzimlerinde artış (%8), döküntü (%5) serum potasyum düzeyinde azalmadır (%4). Sadece iki hastada (%1) caspofungin tedavisi istenmeyen etki olarak gelişen hipotansiyon veya döküntü nedeniyle sonlandırılmıştır

50. İlaç Etkileşimleri • İlaç etkileşimi nadirdir . • Klinik çalışmalarda caspofungin düzeylerinin itraconazole, amphotericin B, etkilenmediği gösterilmiştir. • Caspofungin ile birlikte verildiğinde tacrolimus düzeylerinde %20 azalma saptanmakta olup doz ayarlaması gerekmektedir. • Siklosporin düzeylerine etkisi yoktur . Ancak siklosporin caspofungin düzeylerini %35 oranında arttırabilir ve gönüllülerde geçici karaciğer transaminaz yükselmeleri bildirilmiştir. • İlaç klirensini arttıran efavirenz, nelfinavir, nevirapine, phenytoin, rifampin, dexamethasone ve carbamazepine gibi ilaçlar caspofungin düzeylerini azaltabilir ve bu durumda günlükdozunu 70 mg’a çıkarılması düşünülebilir