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手性药物拆分及分析技术

手性药物拆分及分析技术. 手性药物拆分及分析的重要性. 药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与受体的结合均与药物的立体化学有关 ； 外消旋体药物对映体仅只有一个异构体具有治疗活性，或者根本就没有治疗作用，甚至还有毒性； 差异不仅表现在药效学而且还影响到药动学模式 。. 常用手性色谱学的三类方法. 手性试剂衍生化法 （ CDR） 手性流动相添加法 （ CMPA） 手性固定相法 （ CSP）. 手性试剂衍生化法 （ CDR）.

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手性药物拆分及分析技术

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Presentation Transcript

  1. 手性药物拆分及分析技术

  2. 手性药物拆分及分析的重要性 • 药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与受体的结合均与药物的立体化学有关 ； • 外消旋体药物对映体仅只有一个异构体具有治疗活性，或者根本就没有治疗作用，甚至还有毒性； • 差异不仅表现在药效学而且还影响到药动学模式 。

  3. 常用手性色谱学的三类方法 • 手性试剂衍生化法（CDR） • 手性流动相添加法（CMPA） • 手性固定相法（CSP）

  4. 手性试剂衍生化法（CDR） • 原理：光学活性药物与手性试剂于柱前衍生化，形成的共价结合非对映体对与固定相之间的键合力如偶极—偶极、电荷转移、氢键、疏水性不等， 产生差速迁移而被分离。

  5. 手性试剂衍生化法（CDR） 具体方法： • 胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和磺酰胺 。 • 氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯 。 • 羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺 。 • 环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯 。 • 烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物 。

  6. 手性试剂衍生化法（CDR） 优点： • 可使用已有的非手性固定相，花费较少 。 • 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，可提高检测能力 。

  7. 手性试剂衍生化法（CDR） 局限性 ： • 手性试剂需有高的光学纯度 • 各对映体的衍生化速率和平衡常数应一致 • 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 • 药物需有可衍生化的基团

  8. 手性流动相添加法（CMPA） • 原理：将手性试剂加到LC流动相中，与手性药物生成可逆的非对映体复合物，根据复合物的稳定性，在流动相中的溶解性和与固定相的键合力差异，于非手性固定相上分离对映体。

  9. 手性流动相添加法（CMPA） 三种应用形式： • 配合交换 • 离子对色谱 • 包含色谱

  10. 手性流动相添加法（CMPA） • 配合交换：这是分离手性氨基酸、类似氨基酸药物的优良方法，但只有能与过渡金属形成相应配合的的药物才能被分离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等氨基酸。

  11. 手性流动相添加法（CMPA） • 离子对色谱：这是一类用于带电荷对映体分离的LC。当药物和反离子具有光学活性时，即可形成光学异构体离子对，根据离子对的溶解性和键合力不同而将它们分离。

  12. 手性流动相添加法（CMPA） • 包含色谱：环糊精具有立体选择性的环形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水性的，各类水溶性和水不溶性药物均能与之形成非对映体包含物。常用的是α、β、γ三种类型及其衍生物。

  13. 手性固定相法（CSP） • 原理：将手性试剂化学键合到固定相上与药物对映体反应形成非对映体对复合物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所形成的非对映体对，可根据其稳定常数不同而获得分离。

  14. 新近手性药物拆分技术 • 高效毛细管电泳（HPCE） • 毛细管电色谱（CEC） • 分子印迹技术 (molecular imprinting)

  15. 高效毛细管电泳（HPCE） 现有模式： • 毛细管区带电泳(CZE) • 胶束电动毛细管色谱(MECC) • 毛细管凝胶电泳(CGE) • 毛细管等电聚焦(CLEF) • 毛细管等速电泳(CITP) • 毛细管电色谱(CEC)

  16. 高效毛细管电泳（HPCE） 原理： • HPCE指以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间电泳淌度和分配行为上的差异而实现的一类液相分离技术。

  17. 高效毛细管电泳（HPCE） 优点： • 分离效率很高，具有较小分离选择系数的对映体也可达到满意的分离度； • 可供选择的分离模式多且变换简单，手性选择试剂直接加入载体电解质中； • 手性选择剂的消耗量很少，运行成本低。

  18. 毛细管电色谱（CEC） • 是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将手性固定相引入方式、流动相添加剂和驱动方式几种因素相互组合出多种分离、操作模式；和HPLC相比所需固定相和样品量也大大减少、克服了电泳模式的不足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特征。

  19. 分子印迹技术(molecular imprinting) 原理： • 一种新的、很有发展潜力的分离技术。利用分子印迹技术，能够制备具有特异识别功能的色谱介质。 • 分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、功能单体和交联剂的作用产生有化学选择性的键合位点的一种技术。待测底物通过与模板分子聚合物在形状、大小和功能基团的定位方面吻合而被识别。

  20. 分子印迹技术(molecular imprinting) • 共价型分子印记：模板分子和单体通过可逆的共价作用形成复合物。分子和单体间的作用力较强，形成的复合物很稳定，但过程复杂，模板分子需要被单体衍生化，而且模板分子的抽提也较困难。 • 非共价型分子印记：非共价型分子印记方法中，聚合通过弱分子问作用力完成，如氢键、偶极、离子、金属螯合、电荷转移、疏水、范德华力。此法目前应用较广泛。

  21. 分子印迹技术(molecular imprinting)

  22. 其他手性药物拆分技术例举 • 结晶法 • 动力学拆分法 • 酶拆分法

  23. THE END

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