第二部分医学遗传学临床

第二部分 医学遗传学临床

第十一章 单基因遗传病

如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为：如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为：分子病（molecular disease) 先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)

第一节分子病 分子病是指遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念

第一节分子病 血浆蛋白病二、受体蛋白病四、血红蛋白病一、膜转运蛋白病五、结构蛋白缺陷病三、

第一节分子病 一、血红蛋白病血红蛋白是红细胞中具有重要生理功能的蛋白质。血红蛋白分子合成异常引起的疾病称为血红蛋白病。包括：异常血红蛋白 —— 珠蛋白肽链结构异常珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） —— 珠蛋白肽链合成速率改变 ∴ 分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。

血红蛋白分子结构 一、血红蛋白病（一）血红蛋白分子的结构及发育变化 • 功能： • 是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具。分子结构：每个亚基由多肽链（珠蛋白）和辅基（血红素）结合而成，两对亚基组成的球形四聚体。

一、血红蛋白病 1、血红蛋白分子结构每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。珠蛋白肽链有6种：类α链： 141个AA，α、ζ 类β链： 146个AA， β、γ、δ、ε

一、血红蛋白病 正常人体血红蛋白

2、珠蛋白基因及表达特点 一、血红蛋白病类α珠蛋白基因簇: 16pter～p13.3 每条16号染色体有2个α基因类α基因定位

一、血红蛋白病 β基因的表达效率是α基因的2倍类α和类β珠蛋白的平衡类β珠蛋白基因簇: 11p15.5 每条11号染色体有1个β基因类β基因定位

一、血红蛋白病 珠蛋白基因的表达受到精确的调控，具典型的组织特异性和时间特异性。

正常血细胞形状： 一、血红蛋白病双凹圆碟形

异常血红蛋白造成红细胞形状改变 一、血红蛋白病

（二）珠蛋白基因突变类型： 一、血红蛋白病 1、单个碱基替代错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端 6Glu→Val） 2、移码突变碱基缺失或插入（Hb Tak β链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC） 3、密码子缺失和插入组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常

一、血红蛋白病 4、无义突变 Hb Mckees Rorks变异型，β链 145UAU→UAA，C端少了2个氨基酸. 5、终止密码子突变 Hb seal Rock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸 6、基因缺失 7、融合突变 Hb Lepore 变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链

异常血红蛋白的主要遗传效应： 一、血红蛋白病血红蛋白稳定性改变，表现为：多肽链构象改变；血红素所在位置的构象改变。血红蛋白带氧能力降低（红细胞增多症或高铁血红蛋白病）。

（三）常见的血红蛋白病 一、血红蛋白病 1、常见的异常血红蛋白病（1）镰状细胞贫血症（sickle cell anemia, HbS）遗传学机制 AR

一、血红蛋白病 临床表现：镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。

镰型红细胞 一、血红蛋白病

一、血红蛋白病 镰型红细胞

一、血红蛋白病

一、血红蛋白病 镰红细胞贫血发病的分布

（2）血红蛋白M病(高铁血红蛋白症 ) 一、血红蛋白病遗传学发病机制AD 正常血红蛋白血红素中铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His）患者上述某个密码子发生碱基置换， His→Tyr，导致部分血红素的二价铁离子（Fe 2+）变成高价铁离子（Fe 3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀

2.珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 一、血红蛋白病由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起的溶血性贫血。 α珠蛋白生成障碍性贫血(αthalassemia) β珠蛋白生成障碍性贫血(β-thalassemia) ………

一、血红蛋白病 （1）α珠蛋白生成障碍性贫血是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血。遗传学机制：常染色体不完全显性 • α0地贫（ α地贫1 ）：一条16号染色体上缺失两个α基因，表示为- - ，不能生成α珠蛋白肽链 • α＋地贫（ α地贫2 ）：一条16号染色体上缺失一个α基因，表示为– α ，能生成部分 α链

可以组合成各种不同的综合症 一、血红蛋白病 α地贫2 α地贫1 1）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合症 4个α基因全部缺失，α0地贫基因纯合子（ α0 / α0），基因型为（- -/- -） γ链聚合形成Hb Bart’s(γ4) →对氧亲和力高 → 组织缺氧 → 胎儿水肿

一、血红蛋白病 2）血红蛋白H病 3个α基因缺失，基因型（- -/-α ）， α0 / α＋双重杂合子。高氧亲和力→组织缺氧 α链合成过少 →过剩的β链形成β4聚体HbH(β4) 不稳定，易氧化 →游离β链→沉附于红细胞膜上 →形成Heinz小体 →细胞膜损伤 →慢性溶血性贫血

一、血红蛋白病 血红蛋白H病患者血象

一、血红蛋白病 3）标准型（轻型）α地中海贫血 2个α基因缺失，杂合子α0 / αＡ或纯合子α＋/ α＋，基因型（- -/αα）或基因型（- α / - α ）能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状 4）静止型α地中海贫血缺失一个α基因，α＋杂合子α＋/ αＡ，基因型（- α /αα）临床无症状。

一、血红蛋白病 α地中海贫血患者输血治疗

携带者与正常人婚配 一、血红蛋白病

两个携带者婚配 一、血红蛋白病

（2）β珠蛋白生成障碍性贫血（βThalassemia） 一、血红蛋白病遗传学 AR β0地贫：完全不能合成β链 β+地贫：能部分合成β链（约为正常的5% ~ 30%） β地贫的分子机制 • 点突变(常见) • 缺失突变

一、血红蛋白病 1）重型β地中海贫血：患者基因型通常为β0 / β0及 β0 / β+ 1.患者不能合成β链； 2.α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应； 3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。

一、血红蛋白病 2）中间型β地中海贫血：一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+，病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。

一、血红蛋白病 3）轻型β地中海贫血：发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子，患者的基因型通常为β0 / βA及β+ / βA，无任何临床症状。

二、血浆蛋白病 二、血浆蛋白病血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。

（一）血友病A（甲型血友病，或凝血因子Ⅷ缺乏症）（一）血友病A（甲型血友病，或凝血因子Ⅷ缺乏症）二、血浆蛋白病遗传学机制：XR 发病机制：FⅧ缺乏所致凝血缺陷 • FⅧ AHG（抗血友病球蛋白，FⅧ凝血成分） • FⅧ Ag（Ⅷ因子相关抗原） • Ⅷ v WF（von Willebrand因子)

二、血浆蛋白病

临床表型 二、血浆蛋白病 • 重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血 • 中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显 • 轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少，皮下出血较多

二、血浆蛋白病 携带血友病A致病基因的Victoria女王

二、血浆蛋白病 血友病A患者皮下出血

二、血浆蛋白病

（二）血友病B（ Hemophilia B ） 二、血浆蛋白病遗传学机制：XR 发病机制：凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致（FⅨ基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的FⅨ由415个氨基酸构成。）临床表现： • 大片段基因缺失→ 血浆中FⅨ抗原水平甚低或完全没有→ 严重的血友病B • 点突变：无义突变→ 重型血友病B 错义突变→ 不同程度的血友病

第 二 部 分 医学遗传学临床