反复流产（ Recurrent miscarriage ）

反复流产（Recurrent miscarriage） 华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科生殖医学中心朱桂金 2014，9,13 武汉

问题？ • 流产原因？ • 检查项目？ • 治疗的效率评价？ • 生育的预测？

无争议 遗传异常胎儿25-57%，双亲4-8% 子宫结构异常 6-7% 抗凝脂综合征 3-5% (9),15% (5) 不确定(7) 遗传性血栓形成内分泌异常感染环境病因新进展蜕膜化子宫内膜不能鉴别和排斥异常胚胎，导致异常胚胎反复着床，势必导致流产 about 50% 的病例找不到原因，很多患者可能存在几个危险因素

一、胎儿染色体异常发生率 • 几乎所有染色体异常的妊娠都会流产，而90%以上的正常核型妊娠都能继续 • 50%早孕，30%中孕胎儿流产，3%死产染色体异常 • 接近75% 早孕流产儿染色体异常，如果使用FISH(fluorescence in situ hybridization), CGH(comparative genomic hybridization),不依赖细胞培养，因为异常细胞不易生长，母体细胞的污染等 (7) 流产是质量控制自然选择的过程

胎儿染色体异常类型 • 90%染色体数量异常，其它为结构异常和嵌合体 • 胎儿染色体非整倍体是10周前流产的最常见原因 • 最常见的是3倍体，依次为单倍体，X染色体单体和多倍体(5) • 大多数人类非整倍体来源于卵母细胞第一次减数分裂的错误 • 仅7% of 胎儿3倍体来源与精子减数分裂错误(5)

反复流产胎儿的染色体异常 • 反复流产胎儿染色体异常发生率为41.6% (25%-57%)(4) • 反复流产妇女流产儿染色体异常类型的分布于普通人群无差异（7）

胎儿结构异常 • 研究发现胎儿镜检查过期流产胎儿，发育异常缺陷占85%(200/233) • 即使核型正常的胚胎肉眼异常的发生率为35.7 %(4) • 胎儿镜检查正常核型胎儿，发育异常发生率为总流产率的17-18%(5,7) • Anencephaly无脑儿, 脑疝encephalocele, 脊柱裂spina bifida, syndactyly并指, pseudo-syndactyly假并指, polydactyly多指, cleft hand 分裂手and cleft lip唇裂.(4)

胎儿遗传异常小结 • 90%以上早孕流产由于遗传异常 (染色体检查56-60%，FISH，CGH75%，胎儿镜17-18%） • 遗传异常是随机发生，再发可能性不增加 • 反复流产遗传异常也可能随机发生

再发非整倍体的危险 • Tow studies including 30 and 43 patients with an aneuploid abortion, only 10% and 19% had a subsequent aneuploid abortion, respectively (4) • 约15% 非整倍体流产下次妊娠会再发非整倍体流产(4) • 另外文献报道，第一次非整倍体流产后，下次流产再发非整倍体的几率为50-70%(6)

双亲核型异常 • 反复流产中父母核型异常的发生率为2-4%(6)4%-8%(5，7)3-10% (4)，60%为相互易位，40%为罗氏易位，女性发生率是男性的2倍，母源性易位危险性高（6） • 反复流产的平衡相互易位携带者夫妇的配子50-70% 不平衡易位(5) • 倒位后代的危险取决于倒位的部位，范围，来源（6）臂间常无影响，如9号染色体臂间到位，臂内常导致流产或胎儿异常（7）

双亲核型异常 • 39 例反复流产夫妇核型异常其流产儿核型分布(4) • 流产儿中69%核型正常

反复流产双亲核型异常妊娠预后 • 双亲染色体异常反复流产，下次妊娠活产率的研究： • Sugiura-ogasawara: 32% • Carp et al: 44% • Goddijin et al: 70% • 合计: 47.5% with mean of 3.7 previous miscarriage(4)

母亲年龄与卵巢贮备与流产 • 母亲年龄增加非整倍体卵母细胞增加，导致流产率增加，<35 ,40,43,>45岁分别为<10%，30%，50%，100% • 反复流产患者卵巢贮备下降，即使年轻 • 10%患者早绝经 • 母亲年龄增加，卵巢贮备下降，再发流产危险增加

流产与年龄关系临床妇科内分泌学与不孕7版1074流产与年龄关系临床妇科内分泌学与不孕7版1074

生殖衰老与非整倍体发生率临床妇科内分泌学与不孕7版1074生殖衰老与非整倍体发生率临床妇科内分泌学与不孕7版1074

二、子宫结构异常 • 普通人群子宫异常为2%(7),7-8%(6) • 在反复流产人群中，发生率为6-7%(7) or 10-15%(6)1.8-37.6%(5) • 纵隔子宫是最常见的子宫发育异常，占反复流产患者中子宫所有主要畸形的80-90%(7)

子宫异常

子宫异常的治疗 • 宫腔镜子宫纵膈切除能明显改善妊娠结局，足月分娩 80%, 早产5%, 流产15% (7) • 粘连分离后, 50% 妊娠(6),50-90% 足月产, 7-23% 流产(7) • 手术矫正对妊娠结局的影响尚未被随机研究证实

三、抗磷脂综合症 • 是反复流产最重要的可治疗的病因, 反复流产妇女抗磷脂综合症的发生率为3-5%,(7)15%(5) • 1/3-3/4流产发生在10周后（7） • 患抗磷脂综合症的妇女未治疗下次流产率为90%(5)

流产的机制 • 抗磷脂抗体引起胎盘循环血栓形成，子宫胎盘血管梗塞（血小板凝集，血管收缩） • 早期胎盘发育过程中滋养细胞的侵入异常(5，7) • 破坏了滋养细胞表面由具有抗凝血活性的蛋白annexin V形成的抗凝血保护层 • 胎盘供血不足引起的胎儿缺氧

抗磷脂综合症的诊断 • 血栓栓塞的病史或（thrombembolism） • aPL抗磷脂抗体有关的妊娠并发症 • 3次或以上连续原因不明10周前流产 • 1次或多次原因不明10周或以上形态正常胎儿死亡 • 1次或多次34周或以下形态正常胎儿早产伴严重的先兆子痫或胎盘缺血 (5) • 中，高滴度阳性抗心脂抗体（anticardiolipin antibodies ）IgG 和/或狼疮抗凝血因子（the lupus anticoagulant）(6)

抗磷脂综合症的治疗 • Aspirin, intravenous immunoglobulin, heparin • 荟萃分析表明，只有结合肝素和阿司匹林能明显改善RM and APS患者的活产率（aspirin75-85mg/d,heparin5000-10000bid) • 结合治疗活产率 70-80% VS 未治疗20-40%

四、遗传性血栓疾病 • 妊娠高凝状态，静脉血栓形成的危险增加5-6 倍，如伴有遗传性血栓形成疾病加重血栓形成危险，胎盘供血不足，引起流产 • 在妊娠有关的静脉血栓疾病和严重产科并发症，反复流产患者中，遗传性血栓形成疾病的发生率为50% (6)

遗传性血栓形成 • 遗传性血栓形成倾向中，因子 V leiden 和凝血酶原prothrombin突变最为常见,白人中发生率为8% • 近来荟萃分析表明，这两项突变增加早孕反复流产发生率2-3倍(6) • 其他学者没有发现母亲血栓形成倾向与<10周妊娠流产的关系

五、同种免疫功能异常 • 存在抗父源性淋巴细胞毒抗体 • 缺乏母源性保护性阻滞抗体 • 局部母胎界面免疫功能异常 • 目前的兴趣集中在自然杀伤细胞与生殖失败的关系 (5)，反复流产蜕膜自然杀伤细胞增加，

Interferon r刺激 Th1 炎症反应释放IL12，2,TNFα 流产 Th1反复流产15-20%，正常生育3% 反复流产妇女子宫粘膜自然杀伤细胞高于对照, 引起Th1 cell介导的细胞毒反应 IL4刺激 Th2 保护抗体，IL10,4,5，6 掩盖胎儿滋养细胞抗原免受母体免疫系统免疫识别，维持妊娠免疫功能障碍

综述和荟萃分析自然杀伤细胞与不孕和反复流产Human Reproduction Update, Vol.20, No.3 pp. 429–438, 2014 结论：作为不孕和反复流产的诊断指标需要进一步研究，NKc数量和比例的结果不同原因不明，目前NKc分析和免疫治疗仅作为临床研究

检查同种免疫异常的方法评价 • 抗父源淋巴细胞毒抗体-反映妊娠的数量和持续的时机，与妊娠结局无关 • 封闭抗体-不能准确的预测此后妊娠的结局 • HLA在非近亲婚配中相似性极低，不能预测妊娠结局，不具临床实用性 • 外周血淋巴细胞分泌的因子是否能反映母胎界面？是原因还是结果？

六、内分泌异常 • 包括甲低，糖尿病，高PRL血症, LPD, PCOS等，更可能引起不孕而不是流产 • 治疗后甲低和控制好的糖尿病不是反复流产的危险因素 • 用溴隐亭治疗高泌乳素血症能明显降低流产率

PCOS • 反复流产妇女中36-56%有PCOS ，高于对照（6） • 反复流产患者胰岛素抵抗发生率高于对照，被认为与增加流产率有关（6） • 高胰岛素血症与纤溶异常有关，从而导致流产 • 小样本回顾研究表明，二甲双胍能降低流产率，也没有发现致畸作用，二甲双胍能通过胎盘，没有长期随访安全性研究（6）

七、感染 • 反复报告早孕细菌性阴道病是晚期流产和早产的危险因素 (5) • 8项随机研究表明筛查和治疗所有妊娠妇女细菌性阴道病不能预防早产 (5) • 循证综述提示对有早产病史妇女早孕筛查和治疗细菌性阴道病可能预防早产 (5)

八、Environment (环境） • The association between miscarriage and ionizing radiation, organic solvents , alcohol, mercury and lead is confirmed • An association to caffeine, hyperthermia and cigarette smoking is suspected (2)

九、建议基本检查 • 产科，家族史，年龄，BMI, 接触有毒药物，妇科检查 • 血液检查(TSH,LPD,PRL blood sugar level) • 抗磷脂抗体 (LA, aCL)(2,5,6) • 夫妇双方染色体(2,5,6) • 盆腔超声，子宫输卵管造影, 必要时腹腔镜(2,5,6) • D3FSH, D3AFC 估计卵巢贮备(5)

其它检查限于特殊病例或研究目的 • 胎儿胎盘染色体 • 子宫和外周血NK cells • 子宫内膜活检 • 血栓形成倾向筛查(factor V leiden, prothrombin 20210 mutation)

十、处理和治疗 • 传统治疗根据经验 • 随着对早孕流产知识的积累，应该根据循证医学的证据选择治疗方法 (5)

1. 心理支持 • 几项非随机研究报告，早孕心理支持降低原因不明流产的流产率(5) • 86% of 接受特殊的产前咨询和心理支持的妇女再次妊娠成功，对照组仅为33% (2)

2. 孕酮 • 2项荟萃发现孕酮不能降低散发流产率，可能对早孕反复流产有益 • 可能将Th1 细胞因子反应转为有利的Th2 反应

3. 二甲双胍 • 小样本回顾分析表明，妊娠使用二甲双胍降低PCOS患者的流产率 • 有待很好定义反复流产人群，大样本，前瞻随机对照研究证实(5)

4. 阿司匹林 • 2项研究报告aspirin不能改善原因不明反复流产的活产率 • 病例对照研究和荟萃分析报告，母亲早孕期间使用aspirin增加胎儿腹裂gastroschisis的危险2-3倍(5)

5. 肝素 • 作用在母胎界面 (5) • 预防血栓形成, 对抗Th1 cytokine 和interferon gamma的作用 • 保护滋养细胞和早孕母亲血管内皮免受损伤 • 改善晚孕胎盘纤维沉着，血栓形成和梗塞 • 荟萃分析显示，只有联合使用肝素和阿司匹林能明显改善反复流产和抗磷脂综合症患者的活产率 • 活产率达54%,-70%. (5)

6. 免疫调节 • 静脉免疫球蛋白, 抗-TNFa 药物, 和糖皮质类固醇抑制过度的免疫反应均无循证的证据 • 可能引起疾病，过敏反应，发热，肌肉痛，恶心，头痛 • Anti TNFa 药物引起淋巴瘤，肉芽肿病, 肺结核，脱髓鞘病，心衰，系统红斑狼疮 • 皮质醇增加早产，先兆子痫，妊娠糖尿病危险 (5)

7. 父亲淋巴细胞免疫 • 第一个随机对照研究结果具吸引力，治疗组活产率77% 对照组为37%，没有任何研究可以重复此结果 • 近来荟萃分析，随机对照研究结果表明，妊娠前使用不比安慰剂更有效 (7studies, 470 women)(6) • 随机治疗研究已经否定了父亲白细胞预防胎儿被排斥的有效性 (5)

静脉注射免疫球蛋白治疗反复流产前瞻随机对照，多中心试验结果静脉注射免疫球蛋白治疗反复流产前瞻随机对照，多中心试验结果静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗反复流产患者没有效果，用药组与对照组的分娩率分别为70%和63%

免疫治疗的评价生殖内分泌7版p300，临床内分泌与不孕 7版1081 • 大样本随机对照多中心试验：无证据表明父系淋巴细胞免疫治疗反复流产有效 • 最近强有力的荟萃分析结论相同 • 大量的随机研究已得出结论，不能证实静脉注射免疫球蛋白能有效改善反复流产的妊娠结局 Hum Reprod 2010,125:2203

8. 胚胎非整倍体筛查 • 不能增加活产率 • 小于37岁妇女中，IVF和非整倍体筛查后活产率为26%，而自然妊娠后的活产率为75%(5) • 染色体结构异常夫妇自然妊娠后的活产率高为50-65% • IVF+PGS后每胚胎移植的活产率为38% • 结果不支持PGS(5)

Evidence level for given intervention of RM (5)

十一、再发流产的危险性 risk • 母亲年龄增加，再发风险增加 • 流产次数增加再发流产风险增加

年轻妇女再发流产的危险性 • Risk is still less than 40% after 4 previous losses, not higher then 50% even with 6 or more (7)

反复流产（ Recurrent miscarriage ）