Прогрессирование атеросклероза начинается с нарушения функции эндотелия

1. Использование инфузионной формы L-аргинина в комплексном лечении пациентов с хронической болезнью почек II и III стадии в сочетании с ИБС • Профессор А.В.Курята • Днепропетровская медицинская академия

2. Прогрессирование атеросклероза начинается с нарушения функции эндотелия Моноцит Молекула адгезии Х-ЛПНП Гладкомышечные клетки Поражение эндотелия приводит к: • Сужению сосудов • Отложению липидов и снижению их выведения (клиренса) • Адгезии тромбоцитов и лейкоцитов • Миграции и росту гладкомышечных клеток Libby P. Circulation.2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126; Davignon J, Ganz P. Circulation. 2004;109(suppl III):III-27–III-32.

3. 100 90 80 70 60 50 % пациентов без сердечно-сосудистых осложнений Нормальная функция эндотелия Нарушенная функция эндотелия месяцы наблюдений 20 40 60 80 100 120 Нарушенная функция эндотелия – предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС • Частота сердечно-сосудистых осложнений выше у больных с ИБС с нарушенной функцией эндотелия 7-летнее исследование выживаемости пациентов с ИБС. Функция эндотелия коронарных артерий оценивалась при коронарографии Schachinger V et al. Circulation 2000; 101: 1899-1906

4. Исследование Schächinger:Эндотелиальная дисфункция коронарных артерий и сердечно-сосудистые осложнения N=147 Длительность: 7 лет 25 Частота сердечно- сосудистых осложнений (%) 12 4 (19.0) (10.3) (10.3-19.0) Дилатация связанная с кровотоком (%) Прогрессирование эндотелиальной дисфункции Schächinger V, et al. Circulation. 2000;101:1899-1906.

5. *- достовірність відмінностей між групою хворих із стенозом 1 коронарної артерії та багатосудинним ураженням (p<0,05)

6. Эндотелиальная дисфункция как предиктор смертности/госпитализации у больных с ХСН

7. Гипертензия: континуум болезни : Vascular biology in clinical practice/written by Mark C. Houston by Hanley & Belfus, Inc.

8. Почечные эффекты : Vascular biology in clinical practice/written by Mark C. Houston by Hanley & Belfus, Inc.

9. Риск всех видов смертности и кардиоваскулярной патологии в зависимости от pСКФ Таким образом, при подборе препаратов для антигипертензивной терапии и ликвидации протеинурии следует учитывать необходимость профилактики развития кардиоваскулярных событий. Adapted from Weiner et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15:1307-1315

10. Микроальбуминурия - независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний * * * Относительный риск Все серд.-сосуд.осложнения Общая смертость Госпитализация СН * p < 0.05 по сравнению с нормоальбуминурией Gerstein et al. JAMA 2001;286:421–426

11. Щелевидная диафрагма ГБМ Фенестры Цитоплазма эндотелия Малые отростки подоцита Строение клубочкового фильтра

12. Общая длина всех капилляров в одном клубочке – 0,95 см Общая длина всех клубочковых капилляров в обеих почках – 19 000 м Общая площадь всех клубочковых капилляров обеих почек – 6 000 см2 Общая площадь фильтрующей поверхности в обеих почках – 516,1 см2 A. Bohle et al., Kidney Intern. 1998, V.54, Suppl.67, S186-188

13. Регуляция эндотелиальной функции Внутренняя часть Кровеносного сосуда Эндотелиальная клетка сосуда Гладкомышечная клетка сосуда

14. Дизайн исследования В исследование включено 25 пациентов с ХБП II и III ст. (9 мужчин 16 женщин) в сочетании с ИБС. Средний возраст составил 54,7 (8,7) ± 2,3 лет. Контрольную группу составили 10 практически здоровых людей (2 мужчин – 20% и 8 женщин – 80%) сопоставимых по полу и возрасту. Группа наблюдения Группа сравнения n=13 в комплекс терапии дополнительно включен L-аргинин ( препарат тивортин ,производитель компания Юрия -Фарм ) 4,2% -100 мл в/в капельно 1 раз в день в течении 10 дней n=12 нефропротекторная терапия

15. 1.оценить эффективность использования L—аргинина ( тивортина ,компания Юрий-Фарма ) в коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХБП II и III стадии(СКФ – 89 – 30 мл/мин) в сочетании с ИБС и влияние на уровень суточной протеинурии 2.оценить внутрисосудистую активацию тромбоцитов и ее изменение на фоне лечения L—аргинином ( тивортином, компания Юрий-Фарма ) у пациентов с ХБП III стадии(СКФ – 59 – 30 мл/мин) в сочетании с ИБС Цель исследования

16. Функціональний стан ендотелію судин у хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією % * – достовірність відмінностей ознак (p<0,05) у порівнянні з хворими на АГ та ІХС без ХСН; # – достовірність відмінностей ознак (p<0,05) у порівнянні з хворими на АГ та ІХС без ХСН. # * Хворі на ІХС та АГ без ХСН Хворі з ХСН (ФВ > 45%)

17. Рівень ендотеліальної дисфункції при ХХН. Хворі на ХХН ІІІ і ІV ст. (n=42) ЕЗВД - 8,1 [5,2;10,8] % Хворі на ХХН І ст. (n=20) ЕЗВД – 11,4 [10,0;14,3] % *# 20% 80% Контрольна група (n=10) ЕЗВД - 13,3 [10,3;14,3] % - Ендотеліальна дисфункція - Нормальна функція ендотелію Примітка: * - достовірність відмінностей у порівнянні з хворими на ХХН І ст. (p<0,05) # - достовірність відмінностей у порівнянні з контрольною групою (р<0,001)

18. Влияние препаратов на уровень NO • иАПФ ( брадикинин NO + О2-) • БКК ( NO, РРК [реактивные роазновидности кислорода]) • БРА ( брадикинин, NO, РРК) Содержание NO также повышается при назначении таких препаратов, как: • Статины • Эстрогены • Тетрагидробиоптерин • Антиоксиданты • Аспирин • А также при физических упражнениях

19. АГОНИСТ(ацетилхолин) ТОК КРОВИ Давление сдвига РЕЦЕПТОР АРГИНИН NO-СИНТЕТАЗА ЦИТРУЛЛИН NO ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ КЛЕТКА NO NO ГУАНИЛАТЦИКЛАЗА ГТФ ГМФ РАССЛАБЛЕНИЕ ГЛАДКОМЫШЕЧНАЯ КЛЕТКА

21. Характеристика пациентов исследуемых групп по сравнению с контрольной в исходном состоянии Примечание: *- достоверность различий по сравнению с контрольной группой

22. Частота выявления эндотелиальной дисфункции (ЭЗВД, %) в исходном состоянии Группа наблюдения, n=25 Группа контроля, n=10

23. Улучшение эндотелий-зависимой вазодилятации на фоне лечения, % ( р = 0,035) 64,8% 28,1%

24. Динамика изменения функции эндотелия в обеих группах на фоне лечения Группа сравнения Исследуемая группа 10 дней

25. Динамика изменения суточной протеинурии на фоне лечения, г/сутки ( р=0,045) 51,7% 72,8%

26. Динамика изменения суточной протеинурии в обеих группах на фоне лечения

27. Распределение тромбоцитов по функциональным группам (данные трансмиссионной электронной микроскопии), n=15 Примечание: * - достоверность различия р <0,01

28. Рис.1 . Внутрисосудистая активация тромбоцитов методом трансмиссионной электронной микроскопии у пациента с ХБП 1 стадии: Неактивированные тромбоциты – 62% Агрегированные тромбоциты – 11%, Дегранултрованные тромбоциты – 10%, активированные тромбоциты – 38%

29. Рис.2 . Внутрисосудистая активация тромбоцитов методом трансмиссионной электронной микроскопии у пациента с ХБП III ст. в сочетании с ИБС: Неактивированные тромбоциты – 31% Агрегированные тромбоциты – 24%, Дегранултрованные тромбоциты – 16%, активированные тромбоциты – 69%

30. Рис.3 . Внутрисосудистая активация тромбоцитов методом трансмиссионной электронной микроскопии у пациента с ХБП III ст. в сочетании с ИБС после применения L-аргинина: Неактивированные тромбоциты – 45% , ↑ на 45,2 % Агрегированные тромбоциты – 19%, ↓ на 20,8% Дегранултрованные тромбоциты – 14%, активированные тромбоциты – 55%, ↓ на 20,3%

31. Распределение тромбоцитов по функциональным группам на фоне применения L-аргинина (данные трансмиссионной электронной микроскопии), n=12

33. Пациенты с ХБП 3 ст. чаще умирают, чем попадают на заместительную терапию Почечнозаместительная терапия1.3% 3 стадия 27,998 CKD patients followed for 5 years Смерть24.3% Adapted from Keith et al Arch InternMed 2004

34. Основные нейрогормональные блокаторы при ХСН Натрийуретические пептиды (НЭП) Эндотелий Цитокины РААС САС ИАПФ БАБ (вместе с ИАПФ) Гипертрофия ЛЖ, апоптоз, ишемия, аритмия, ремоделирование сердца, фиброз + Задержка натрия и воды Прогрессирование ХСН