1 / 54

Prof Dr Nuri KİRAZ Mikoloji Uzmanı Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı

Antifungal ilaçlar; etki ve direnç mekanizmaları Antifungal duyarlılık testleri ve klinik yansımaları. Prof Dr Nuri KİRAZ Mikoloji Uzmanı Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı. Antifungal ilaçlar. 1. Mantar sterollerine etkili ajanlar 2. Mantar hücre duvarına etkili ajanlar

decima
Télécharger la présentation

Prof Dr Nuri KİRAZ Mikoloji Uzmanı Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Antifungal ilaçlar; etki ve direnç mekanizmalarıAntifungal duyarlılık testleri ve klinik yansımaları Prof Dr Nuri KİRAZ Mikoloji Uzmanı Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı

  2. Antifungal ilaçlar 1. Mantar sterollerine etkili ajanlar 2. Mantar hücre duvarına etkili ajanlar 3. Nükleik asit inhibitörleri 4. Mitoz inhibitörleri

  3. Ergosterole Etkili Ajanlar • Poliyenler • Amfoterisin B • Nistatin,pimarisin • Azoller • İmidazol (ketokonazol, mikonazol, ekonazol,klotrimazol) • Triazol (Flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,posakonazol) • Alilaminler • Terbinafin • Naftifin • Morfolinler • Amorolfin

  4. Poliyenler • Amfoterisin B ve lipid formülasyonları • Nistatin ve lipozomal nistatin • Pimarisin Hücre membran sterollerine bağlanarak 40-150 mikron çaplı porlar oluşturur.

  5. Amfoterisin B (AmB) • 1955 ’te Gold ve ark. tarafından S. nodosus ’dan elde edildi. • Halen antifungal tedavide altın standart • Ergosterole afinitesi kolesterolden fazla • Hemen tüm maya ve küfler (P. boydii, C. lusitania, Fusarium ve Trichosporon türleri az duyarlı) • Doza bağımlı fungusidal

  6. AmB • Lipofilik • Sodyum deoksikolat ile komplex şeklinde • Dextroz içinde iv yavaş infüzyon • Kc, ac, dalak ve böbrekte yüksek konsantrasyona erişir, depo edilir • Toksik ve terapotik dozları birbirine yakın • %95 plazma proteinlerine bağlanır • BOS’ a geçişi iyi değil

  7. AmB • Fungal membranda porlar oluşturur • Etki hızlı başlar,üreme hızıyla ilşkili değil • Direnç gelişimi nadir TOKSİSİTE • Akut-doza bağımsız • İnfüzyon reak.(ateş, titreme, hipotansiyon, nadiren anafilaksi) • Kronik-doza bağımlı • Nefrotoksisite(afferent arteriollerde vazokonst.) • GFR düşer • RTA • Eritropoetin yapımı azalır • Trombofilebit

  8. Lipid Taşıyıcılar • Lipozomlar; çift katlı fosfolipid membranla çevrili su içeren veziküllerdir • 30 yıl önce Bangham tarafından keşfedildi • 20 yıldır antitümör, immünosupressif ve antimikrobial bazı ajanlar için taşıyıcı olarak kullanılmaktadır • Disk veya şerit şeklinde nonveziküler taşıyıcılar da yapıldı • Farmakokinetiği; büyüklük, elektrik yükü ve çift katlı tabakanın kompozisyonuna göre değişir • Yarı ömür: küçük > büyük negatif > pozitif-nötr

  9. AmB Lipid Formülasyonları • AmB’ nin ergosterole bağlanması artarken kolesterole bağlanması en aza iner • RES hücrelerine girişi artar • Böbrek konsantrasyonu düşer • Fagositer hücrelerce alınarak infeksiyon alanına taşınır • Fosfolipaz yardımıyla AmB serbest kalır ve aktifleşir Toksisite azalır, tedavi süresi ve dozu artırılabilir

  10. AmB ve Lipid Formülasyonları • 1995 - AmB lipid kompleks, ABLC, (Abelcet)R • 1996 - AmB kolloidal dispersiyon, ABCD, (Amphocil)R • 1997 - Lipozomal AmB, L-AMB, (AmBisome)R

  11. AmB’nin Lipid Formülasyonları • Güvenli ancak çok pahalı • Endikasyonları • Klasik AmB başarısızlığı • Var olan veya AmB’ye bağlı gelişen böbrek bozukluğu • AmB ile birlikte nefrotoksik ilaç alma zorunluluğu

  12. Nistatin • S. noursei ’den elde edilmiştir • Toksisite nedeniyle topikal kullanılır • Mayalara etkili • AmB dirençli bazı suşlarda invitro aktivite görülmüştür • iv kullanım için lipozomal formu Faz III deneme aşamasında (Nyotran)R

  13. Poliyenlere Direnç • Sekonder direnç nadir, genellikle doğal direnç söz konusu • Direnç mekanizmaları • Ergosterolde kalitatif ve kantitatif değişiklikler • Poliyene zayıf bağlanan sterol ile değişim • Ergosterolün reoryantasyonu ve maskelenmesi

  14. Azoller • 1960’lı yıllarda bulundu,1977’de ilk oral form • 1990’da ilk triazol (flukonazol) • Beşli azol halkasında 2 (imidazol) veya 3 (triazol) nitrojen atomu içeren sentetik bileşikler • Sitokrom P-450 bağımlı 14 demetilazı inhibe ederek ergosterol sentezini önler • Memeli demetilazına çok az inhibisyon • Fungustatik

  15. Azoller • Geniş etki spektrumu • İmidazol ve triazoller aynı etki mekanizmalarına sahiptir • Triazoller: • Daha yavaş metabolize olur • Daha az toksik (insan demetilazına etkileri imidazollerde 1000, triazollerde 10.000 kat az) • Endokrin yan etkileri yok • Genel yan etkileri karaciğer toksisitesi

  16. İmidazoller • Ketakonazol (sistemik) • Mikonazol • Klotrimazol • Ekonazol • Sulkonazol • Oksikonazol • Tiokonazol

  17. Triazoller • 1. Kuşak • Flukonazol • Itrakonazol • 2. Kuşak • Vorikonazol • Posakonazol • Ravukonazol • Syn-2869,TAK-187, T-8581, UR-9746, D-0870

  18. Flukonazol • Oral ve iv • Tama yakın GİS emilimi • Yarı ömrü 27 saat • BOS ve idrar konsantrasyonu yüksek • Plazma proteinlerine bağlanma %10

  19. Flukonazol • Maya enf.’da tercih edilir (küflere etkisi az) • Sık ve profilaktik kullanıldığından direnç görülmeye başlanmıştır • C. krusei ve C. glabrata ‘da intrensek direnç • HIV pozitif hastalardan izole edilen C. albicans suşlarında kazanılmış direnç

  20. İtrakonazol • Oral ve iv • Lipofilik, %90 plazma proteinlerine bağlanır • BOS ve idrar konsantrasyonları düşük • Yağ dokusu ve eksudalarda yüksek konsantrasyona ulaşır • Küfler, mayalar (bazı flukonazol dirençliler dahil) ve dimorfikler

  21. Vorikonazol (UK-109,496) • Flukonazol türevi • BOS’a geçişi iyi • Ergosterol sentezini doza bağımlı olarak flukonazolden daha güçlü inhibe eder • Aspergillus türlerine fungusidal etkili

  22. Posakonazol(SCH 56592) • İtrakonazol anoloğu • Mayalara en az itrakonazol kadar, Aspergillus lara daha etkili • C. neoformans ve Aspergillus spp’ye fungusidal Candida spp’ye fungustatik

  23. Azollere Direnç Mekanizmaları • 14 demetilazda değişiklik • 14 demetilazın sentezinin artması • Sterol biyosentez yolunun değiştirilmesi • Aktif efluks pompaları ile ilacın dışarı atılması İn vitro duyarlılık testleri azol tedavisi için yol gösterici bulunmuştur.

  24. Squalen Squalen epoksidaz Alilaminler Squalen-2,3-epoksit Lanosterol 14  demetilaz Azoller 14 redüktaz 7-8 izomeraz Morfolinler Ergosterol

  25. Nükleik Asit Sentez İnhibitörleri 5 Flusitozin • Memeli hücresini etkilemeden fungusidal etki gösterir • GİS’den iyi absorbe olur, yarı ömrü 3-5 saat • BOS ve idrar konsantrasyonu yüksek • Candida spp, Aspergillus spp ve C. neoformans ’a etkili • Çabuk direnç gelişir

  26. Hücre dışı 5 Flusitozin 5 Flusitozin 5 flurourasil 5 Florouridin monofosfat 5 Florodeoksiuridin monofosfat Sitozin permeaz Hücre içi Sitozin deaminaz UMP pirofosforilaz

  27. 5 Flusitozine direnç • Hücreye alımında veya aktif metabilitine dönüşümünde etkili enzimlerin kaybı • Hızlı direnç geliştiğinden AmB veya flukonazol ile kombine kullanılır

  28. Mitoz İnhibitörleri Griseofulvin • Mikrotubulilere bağlanarak mitozu inhibe eder • Fungustatik • Lipofilik, dermiste yüksek konsantrasyona erişir • Yalnızca dermatofitlere etkili • İtrakonazol ve terbinafinden sonra tedavide kullanımı azalmıştır

  29. Hücre Duvarına Etkili Ajanlar • Glukan sentez inhibitörleri • Kitin sentez inhibitörleri • Mannan inhibitörleri Fungus hücre duvarı, mannan, kitin ve  glukan gibi spesifik maddeler içerir.

  30. Glukan Sentez İnhibitörleri • Akulesinler • Ekinokandinler ve pnömokandinler • Papülokandinler  1,3 Glukan sentazın spesifik nonkompetatif inhibitörleridir ve farklı ajanlar enzimin farklı bölgelerine bağlanır

  31. Ekinokandinler • Ekinokandinler siklik hekzapepditlerin yağ asidi deriveleridir • Candida spp, Aspergillus spp ve P. carini ’e karşı fungusidal • C. neoformans doğal olarak dirençlidir • Aspergillus dışındaki küflere etkisiz

  32. Ekinokandinler • Caspofungin • Anidulafungin • FK 463 • Faz II deneme aşamasında

  33. Caspofungin • Diğer tedavilere cevapsız olgularda kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır • %90 plazma proteinlerine bağlanır • Yarı ömrü 9-10 saat

  34. Kitin Sentez İnhibitörleri • Streptomycetes tarafından üretilirler • Nükleozit peptid yapısında • UDP-N-asetilglukozamin analoğu olarak kitin sentezini kompetatif inhibe eder • Nikkomisin Z, invivo aktif tek bileşik olup araştırma aşamasındadır

  35. Mannan İnhibitörleri • 1980 yılında bulunmuşlardır • Actinomadura türlerince üretilir • Serbest karboksil grubu yüzey mannoproteini ile kompleks oluşturur • Plazma membranında bozulma ve K+ kaybı • Pramidisin invivo çalışma aşamasında

  36. Antifungal Tedavide Yeni Yönelimler • Protein sentez inhibitörleri • EF 3 inhibisyonu (GM 273354, GM 193663) • Rekombinant sitokinler (GCSF, IF , IL 1,3,6) • Antifungal aşı ve antikorlar

  37. ANTİFUNGAL DUYARLILIK TESTLERİ • NEDEN GEREKLİ ??? • Sistemik mantar infeksiyonlarının artması, • Antifungal tedavi seçeneklerinin artması, • Klinik yanıtı yansıtabilen standart bir yöntemin olmayışı.

  38. YÖNTEMLER • Makrodilüsyon • Mikrodilüsyon • Kolorimetrik mikrodilüsyon • E testi • Disk difüzyon

  39. MAYALAR İÇİN REFERANS YÖNTEM (CLSI M27-A3)

  40. KÜFLER İÇİN REFERANS YÖNTEM (CLSI M38-A2)

  41. SONUÇLARIN YORUMLANMASI (CANDIDA) MIC (µg/mL)

  42. SORUNLAR ve ARAYIŞLAR • Pratik ve ucuz yöntem • 48 saatten kısa inkübasyon süresi • Amfoterisin B’ye duyarlı ve dirençli suşları ayırabilen yöntem • MIC direnç sınır değerleri • Klinik yanıt ile korelasyon • MIC sonuçlarının okunmasındaki zorluklar (azoller)

  43. REFERANS ve KALİTE KONTROL SUŞLARI • C. parapsilosis ATCC 22019 (KK) • C. krusei ATCC 6258 (KK) • C. albicans ATCC 90028 (R) • C. albicans ATCC 24433 (R) • C. parapsilosis ATCC 90018 (R) • C. tropicalis ATCC 750 (R)

  44. ANTİFUNGALLER İÇİN KULLANILAN ÇÖZÜCÜLER • Flukonazol SU • Amfoterisin B DMSO • Ketokonazol DMSO • Itrakonazol DMSO • Vorikonazol DMSO

  45. “MIC” OKUMA SKORLARI • “0” Berrak, • “1” Hafif bulanık, • “2” Üreme kontrol çukuruna kıyasla bulanıklık belirgin azalmış, • “3” Üreme kontrol çukuruna kıyasla bulanıklık hafif azalmış, • “4” Üreme kontrol çukuruna kıyasla bulanıklıkta fark yok.

  46. DİĞER YÖNTEMLER • E testi. Güvenilir, pratik. Maliyeti yüksek. Espinel-Ingroff et al. J Clin Microbiol 1996; 34: 848-52 • Disk difüzyon. Pratik, maliyeti düşük. Flukonazol: inhibisyon zon çapı ile MIC değeri arasında korelasyon var. Barry et al. J Clin Microbiol 1996; 34: 2154-7. May et al. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 511-6.

  47. AMFOTERİSİN B DUYARLILIK TESTLERİ • Standart yöntem duyarlı ve dirençli susları ayıramıyor. • “Antibiotic Medium 3” ile elde edilen sonuçlar çelişkili. Rex et al. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 906-9. Nguyen et al. J Infect Dis 1998; 177: 425-30.

  48. MIC DİRENÇ SINIR DEĞERLERİ • Flukonazol, itrakonazol ve flusitozin için belirlendi. • İtrakonazol için mukozal infeksiyonlara ilişkin veriler var. • Amfoterisin B için direnç sınırı bilinmiyor (1µg/mL???).

  49. KLİNİK YANIT İLE KORELASYON • Önerilen MIC direnç sınır değerleri doğrultusunda, duyarlılık testleri ile klinik yanıt arasında korelasyon var. • Ancak, klinik yanıtı sadece in vitro duyarlılık değil, altta yatan hastalık, nötropeni… gibi birçok başka faktör de etkiliyor. Ghannoum et al. J Clin Microbiol 1996; 34: 489-95. Arıkan et al. Clin Infect Dis 1998; 26: 903-8.

More Related