PIRIDINAS

1. PIRIDINAS

2. Piridinas La piridina y sus derivados sencillos son líquidos estables y relativamente poco reactivos, tienen olores penetrantes y algo desagradables Se utilizan como bases y como disolventes La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en agua La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol) El nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada para las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc. La piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante mucho tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase gaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizando un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)

3. Piridinas  El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos: NAD+(coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de oxidación-reducción; laNICOTINAMIDAo elÁCIDO NICOTÍNICOintervienen en su biosíntesis NAD+ Ácido nicotínico Nicotinamida (Niacina) Piridoxina: Vitamina B6 Nicotina: Alcaloide altamente tóxico

4. Piridinas  Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos: Epibatidina: analgésico Isoniazida: agente antituberculoso Sulfapiridina: sulfonamida antibacteriana Nemertilina: antitumoral

5. Piridinas Lacidipina Amlodipino Antihipertensivos  Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas: Paraquat:herbicida Davicil:fungicida

6. Nu- E+ E+ d + d + d + Nu- Nu- d - Más susceptible a ataque por Nu- Menos susceptible a SEAr E+ Piridinas REACTIVIDAD

7. Piridinas REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOS  ADICIÓN AL NITRÓGENO: Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo) con un E+ se forman cationes piridinio:

8. Piridinas 1.- PROTONACIÓN La piridina forma sales cristalinas (generalmente higroscópicas) con muchos ácidos próticos: En disolución acuosapKa (piridina)=5.2  base más débil que aminas alifáticas (pKa = 9-11) En fase gaseosala basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas  indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los cationes piridinio

9. pKa 5.97 5.68 6.02 pKa 3.3 6.6 Piridinas Los sustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad:  Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativos opuestos, las variaciones en la basicidad son más complejas:

10. Piridinas 2.- NITRACIÓN Se produce con sales de nitronio. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroborato de nitronio: Tetrafluoroborato de 1-nitro-2,6-dimetilpiridinio AGENTE NITRANTE NO ÁCIDO

11. BUENOS GRUPOS SALIENTES Piridinas 3.- AMINACIÓN La introducción de un N (“positivo” ) en el nitrógeno básico de las piridinas se puede relizar con: HOSA:O-sulfato de hidroxilamina MSH:O-mesitilénsulfonato de hidroxilamina 68% Yoduro de N-aminopiridinio

12. Piridinas 4.- OXIDACIÓN Las piridinas (igual que las aminas 3arias) reaccionan suavemente con perácidos dando N-óxidos: 95% N-Oxido de piridina

13. Piridinas 5.- SULFONACIÓN Cuando la piridina reacciona con el SO3 se obtiene el N-sulfonato de piridinio (zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H2O y calor: 90% Este compuesto, conocido como “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO3•py) es un agente sulfonante suave: 90%

14. Piridinas 6.- HALOGENACIÓN Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos sólidos cristalinos solubles en disolventes orgánicos. 70% La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:

15. Piridinas Estas sales son distintas del “perbromuro de piridinio”que se obtiene por tratamiento del hidrobromuro de la piridina con Br2 y que no contiene enlace N-Br: Perbromuro de piridinio CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIAL Fuente de Br2 (cuando se necesita en pequeña cantidad

16. Piridinas 7.- ACILACIÓN Los haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamente con las piridinas generando sales de N-acil- y N-arilsulfonil- piridinio en disolución que, a veces, se aíslan como sólidos cristalinos: SALES DE N-ACILPIRIDINIO SALES DE N-ARILSULFONILPIRIDINIO

17. SULFONATOS ÉSTERES SULFONAMIDAS AMIDAS Piridinas Estos compuestos se utilizan para preparar: Ésteres y sulfonatosa partir de alcoholes  Amidas y sulfonamidasa partir de aminas

18. Piridinas Ejemplo: DMAP 95%

19. SN SN +base -nucleófilo Piridinas 8.- ALQUILACIÓN Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando sales de N-alquilpiridinio:  Un aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SN y potencia la E (eliminación)  La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en procesos de eliminación:

20. ~H Piridinas Con elacetiléndicarboxilato de dimetilo (DMAD), primero se produce una N-alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a otra molécula de DMAD. El producto resultante cicla, vía Adición Nucleófila intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el más conjugado): 30%

21. Complejos s Piridinas  SUSTITUCIÓN EN EL CARBONO La entrada del E+en una posición carbonada se puede producir a través de: Una baja concentración de piridinalibre presente en el equilibrio PIRIDINA  PIRIDINIO El catión piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio) PIRIDINA LENTA:  concentración de py libre  densidad electrónica de os Carbonos de la py PIRIDINIO MUY LENTA:  Barrera energética para el ntermedio dicatiónico

22. Piridinas d- d+ d+ d- Energía Complejos Coordenada de reacción

23. Piridinas La reacción de la piridina con E+ es un proceso poco favorecido; con E+ débiles no se va a producir:  Alquilación (R+) y acilación (RCO+) de Friedel-Crafts Reacción con iones diazonio (R-N2+) y con ácido nitroso (NO+) y Reacción de Mannich (R-CH2=N+Me2, iones iminio)  Cuando la piridinareacciona con un E+ lo hace en b La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar: estudiando la estabilidad de los complejos sintermedios y admitiendo que estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados de transición que conducen a ellos

24. a b g Piridinas El complejo sresultante de ataque en b es más estable al no poseer carga + en el N

25. Piridinas 1.- INTERCAMBIO H-D Con DCl-D2O se logra un intercambio selectivo en posición a -: ILURO El proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a través de un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1H-piridinio

26. Piridinas 2.- NITRACIÓN La piridina, en condiciones drásticas, conduce a 3-nitropiridina con unrendimiento muy malo: 6% Cuando existen dos o más grupos metilo (“activantes”) en un anillo de piridina, la nitración se produce más fácilmente: La colidina (2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6- tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.

27.  La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio: Me-I Piridinas 90% 70%

28. (*) (**) * Transposición sigmatrópica 1,5 **Eliminación del nucleófilo (Ranes y col. 1999) Transposición sigmatrópica. Migración de un enlace s a lo largo de una cadena de polieno con movimiento de enlaces p Piridinas Nueva nitración de la piridina con N2O5 “vía” una transposición sigmatrópica (1,5): 75%

29. Cuando se adiciona HgSO4en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce con facilidad: 70% Piridinas 3.- SULFONACIÓN La piridina con H2SO4 c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico con bajo rendimiento después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas (~320ºC). Rto.

30. Piridinas  La sulfonación de la 2,6-di-terc-butilpiridina se produce fácilmente con SO3 / SO2 (líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO3 se adicione al nitrógeno: 70%

31. Con H2SO4 del 95% la bromación no se produce  probablemente la bromación transcurre a través del N-sulfonato de piridinio Piridinas 4.- HALOGENACIÓN La piridina con Br2 / oleum (SO3) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento: 86% La cloración se produce con Cl2 a 200ºC y en presencia de AlCl3 a 100ºC: 33%

32.   • • • * * * * *  • • Piridil-2-amina Piridinas 5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS ACTIVADAS Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad con E+hasta anularla. Con halógenos se puede producir reacción siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el equilibrio Los sustituyententes electrodonadores: -NH2, -OH e incluso -R aumentan la reactividad  La SEAr se produce (incluso a través del intermedio dicatiónico) Ejemplos:

33. * * • * * • Piridinas Con activantes en posición 3- la SEAr se produce en la posición 2-: REACCIÓN DE MANNICH 70% Base de Mannich

34. Muy tóxico (solo a escala de laboratorio) Piridinas 6.- RECCIONES CON OXIDANTES El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación ( benceno). Es más resistente en medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el benceno  En condiciones enérgicas (KMnO4 acuoso, neutro, Tª en tubo cerrado) conduce a CO2  Se pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo 70%  El SeO2 oxida selectivamente las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- : 76%

35. Piridinas REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOS Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas) Las reacciones de SN transcurren en dos pasos:  Adición del Nucleófilo  Eliminación de una entidad cargada negativamente Complejo de Meisenheimer Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades relativas reflejan las energías relativas de los ET  que conducen a ellos

36. Estas reacciones transcurren fácilmente en posiciones - y- debido a: a g Piridinas  Ser las más deficientes en electrones  La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa: analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la SN se produce en no existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N  menos favorecida la SNen  b

37. Piridinas  Generalmente la posición - está más favorecida para la incorporación del nucleófilo por el efecto -I del N  Estas reacciones de SN se producen con más facilidad cuando G es electroatractor y buen grupo saliente a b g

38. Piridinas 1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO En estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un H- (muy mal grupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor del hidruro Aceptor de H- Diferencia con los procesos de SEAr: Aceptor de H+  Los procesos de SN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen tienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOS

39. d+ d- 80% 60% Piridinas 1.1.- Alquilación y arilación Alquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinas litiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiH originada por calor, oxidación, etc  A veces se aisla el intermedio litiado  Se produce en a-, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos  Cuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso de R(Ar)-Li  Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas (  reaccionan con RMgX)

40. Piridinas 1.2.- Aminación Tiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose H2 y conduce a piridilaminas ( se denomina “reacción de Chichibabin ”). La transferencia del “H-” y la producción de H2 implica, probablemente, la interacción de la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primera como ácido: 75%

41. Piridinas 1.3.- Hidroxilación El OH- es un nucleófilo más débil que el ión NH2- y solo reacciona con la piridina a muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona con muy bajo rendimiento: Bajo Rto. Este proceso está más favorecido en:  Quinolinas e Isoquinolinas  menor perdida de aromaticidad  Sales de piridinio  son más p-deficientes

42. RÁPIDA LENTA Piridinas 2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE BUENOS GRUPOS SALIENTES Cuando el Nu- sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente (= buen nucleófugo), la SN ocurre con facilidad Los halógenos en a- y en g- de las piridinas se sustituyen con Nu- variados mediante un proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor del halógeno y su capacidad como grupo saliente El X más electronegativo es el F  se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el F - sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas

43. Piridinas Ejemplos: 93% 95% 82% 65%

44. Piridinas 3.- SUSTITUCIONES “vía” ELIMINACIÓN-ADICIÓN La reacción de 3- ó 4-bromopiridina con una amina secundaria en un medio básico fuerte: Na+NH2- / tBuO-Na+ conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas. Se trata de una reacción de eliminación-adición a través de un intermedio análogo al bencino, no es una SNAr: 1 : 1 90%

45.  En piridinas: MENOS ESTABLE Piridinas  Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:

46. Piridinas 4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS (LITIACIÓN) Se pueden preparar las tres piridinas litiadas(a-, b- yg-)por intercambio de halógeno con un alquil-litio (nBuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura para evitar la SN.  Las litiopiridinas así obtenidas permiten introducir E+carbonados en el anillo piridínico: 80% 61%

47. Piridinas Bases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directas en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!). BASES FUERTES POCO NUCLEÓFILAS LiTMP:Tetrametilpiperiduro de litio LDA:Diisopropilamiduro de litio La litiación transcurre en a- y en g- y dependiendo del disolvente predomina en una u otra posición:  Disolventes no polares (éter-hexano): a-  Disolventes polares: g - 85%

48. Piridinas 5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOS Con diversos radicales,las piridinas experimentan sustitución homolítica de H• por R•  La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción exacta de aductos depende del método de generación de los R• se observa una alta selectividad por la sustitución en a- con radicales nucleófilos en medio ácido 54 : 32 : 14 82 : 18 (3- + 4-)

49. e- Piridinas 6.- DIMERIZACIÓN Con Na ó Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar una dimerización oxidativa  Con Ni se obtiene 2,2’-bipiridina  Con Na se obtiene 4,4’-bipiridina En ambos procesos la reacción implica la formación de un anión-radicalpor cesión de 1e- del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece que se favorece por quelación a la superficie del metal:

50. Piridinas 7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORES Las piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicos Reducción catalítica.- Conduce a piperidinas a T ambiente y p atmosférica: Hidruros Metálicos.- Con NaBH4 no hay reacción. Con LiAlH4 se adiciona 1 equiv. de “ H- ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes reductores selectivos: