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TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI?

TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI?. Luis Alonso Pulpón F.A.C.C. F.E.S.C. Unidad de Trasplante Cardíaco Clínica Puerta de Hierro. TERAPIA DE INDUCCIÓN. Anticuerpos -ATGAM ® CD-2,CD4,CD5,CD8,CD11a,CD18 policlonales Equino

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TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI?

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  1. TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI? Luis Alonso Pulpón F.A.C.C. F.E.S.C. Unidad de Trasplante Cardíaco Clínica Puerta de Hierro

  2. TERAPIA DE INDUCCIÓN Anticuerpos-ATGAM®CD-2,CD4,CD5,CD8,CD11a,CD18policlonalesEquino -ATG Fresenius®CD-2,CD4,CD8,CD5,ICR,ICAM1,LFA-1 Conejo -ATG Merieux®CD2,CD4,CD8,CD18 Anticuerpos-OKT3 CD3(fracción epsilón) monoclonales Murino -Gw-235* CD3 Humanizado -OKT-4A CD4 Murino -Anti IL-2R (CD-25).AcAgTAC(CD-55) Simulect®(quimérico) Daclizumab (humanizado) *En investigación

  3. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN.EFECTOS - ¯ Reconocimiento HLAs clase II (D) T. linfocitos (R) - Eliminación de “células pasajeras” (HLAs clase II) - Endotelios dañados (HLAs clase II)- ¯ respuesta - Posible inducción tolerancia -¯ Nefrotoxicidad de otros I.S. en situaciones bajo gasto o I.R.

  4. TRATAMIENTO INDUCCIÓN.INCONVENIENTES ­ Infección, CMV, etc. ­ Neoplasias. Síndromes linfoproliferativos Efectos secundarios Mayor coste

  5. SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTO CITOLÍTICO + ATG/OKT3 (n: 7670) - ATG/OKT3 (n: 4934) N: 12604 Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993.

  6. TERAPIA CITOLÍTICAINFECCIÓN Y SUPERVIVENCIA OKT3 Metaanálisis 28 Estudios N1881-993 control 888 OKT3 Incidencia infección Supervivencia -1,0 -0,50,0 0,51,0 Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992.

  7. TERAPIA CITOLÍTICAINFECCIONES Aumenta Disminuye Grupo control OKT3 Metaanálisis 28 Estudios N1881-993 Control 888 OKT3 RATG HATG HALG No terapia Citolítica No T. citolítica Doble terapia -1,0 -0,5 0,00,51,0 Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992

  8. INCIDENCIA DE LINFOMA NO HODGKIN“COLLABORATIVE TRANSPLANT STUDY” Régimen nTxH Linfoma % Riesgo relativo nº Triple terapia 6.585 80 1,2 0,98 CyA, AZA, STE ATG/ALG/OKT-3 5.255 66 1,2 1,11 ATG/ALG 4.072 42 1,03 0,91 OKT-3 1.183 24 2,02 3,12 Opelz G. et al. Lancet 342: 1514-1516, 1993.

  9. LINFOCITO T ACTIVADO Receptor IL-2 Cadenas gamma y beta Cadena alfa (antígeno CD25, antígeno TAC) Basiliximab (Simulect)

  10. INMUNOPROFILAXIS CON ANTI-CD25 MABS Propiedades Daclizumab (Zenapax Ò) Basiliximab (Simulect Ò) mAb tipo Humanizado Quimérico Núm. inyecciones 5 2 Dosis 1 mg/kg 20 mg Régimen 5 /15 días (0,2,4,6,8) 4 días Eficacia ++ ++ Seguridad +++ +++ Tolerabilidad Buena Buena Inmunogenicidad Baja Muy baja

  11. DACLIZUMAB EN TRASPLANTE CARDÍACO 28 DAC N: 55 Aleatorizado 27 Control Daclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosis Mantenimiento: CyA MMF ester. Seguimiento: 1 año TEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO Resultado Rechazo Grado 2 ISH LT DAC: 0,19 ep/pac Control: 0,64 ep/pac Grado > 3 A ISHLT DAC: 2 episodios Control: 9 episodios OKT3. Rescate 5 grupo control 1 grupo DAC p:0,02 p:0,03 Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.

  12. DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA 1ER EPISODIO DE RECHAZO P=0,04 Periodo de inducción P=0,44 Periodo de postinducción Meses postrasplante Beniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.

  13. PROGRAMA DE TRASPLANTE CARDÍACO CPH 1984-2000 N: 501 Pacientes: 489 Retrasplantes: 12 Multiorgánicos: 12 Edad (7-68 años) 46,8 ±13,6 Sexo: V: 416 (83%) M: 85 (16,9) Código urgente: 97 (19,5%) Seguimiento medio 52,8 ±47,1

  14. PROGRAMA DE TX CARDÍACO CPH 1984-2000SUPERVIVENCIA ACTUARIAL n: 485 RTx: 12 Sup Media> 15 años Pob. riesgo 319 281 245 208 178 144 112 84 57 35 22 16 10 5 1

  15. Antirrechazo Inducción Mantenimiento 1984 ATG 7 días 1987 Metilpred 3 x 1 g Rescate: OKT3-7 días CyA + AZA + PRED OKT3 14 días 5 mg 1990 OKT3 7 días 5 mg 1991 Metilpred 3 x 500 mg Rescate: OKT3-7 días 1992 OKT3 7 días 2,5-5 mg* 1999 CyA+MMF + PRED 2000 * Según contaje CD-3. INMUNOSUPRESIÓN CPH

  16. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNCPH 1984-2000 n % Ninguno 40 8 ATG 35 7 OKT3 (1-14 días)* 405 82,2 OKT3-7 días 292 OKT3-14 días 90 * Todos los pacientes que recibieron alguna dosis de OKT3.

  17. 40 35 30 25 20 Nº de pacientes 15 Días inducción 10 1-7 5 0 >7 1988 1990 1992 1994 1996 1998 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2000 TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN CON OKT-3DÍAS DE INDUCCIÓN

  18. 78% 18% 8% 4,4% Días INDUCCIÓN CON OKT3DÍAS DE INDUCCIÓN

  19. Grupo A Grupo B p n: 90 n: 292 Edad 42,2 ±14 49,4 ±12 <0,001 Sexo F 7,6% 16,8% <0,05 Código urgente 15,4% 20,2% ns Enf. de base Isquemia/MDI 1,01 0,99 ns T. isquemia 170,3 ±58 212 ±59 <0,001 Seguimiento medio 79,8 ±45,2 42 ±30 <0,001 TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNOKT3 DOS PAUTAS Grupo A OKT3 14 días Grupo B OKT3 7 días

  20. SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIAS % supervivencia Días inducción Log Rank 0,03 ?

  21. INDUCCIÓN OKT-3CAUSAS EXITUS OKT-3: 7 días n: 286 Exitus: 58 OKT-3: 14 días n: 83 Exitus: 34 Otros 34,5% Otros 30,1% FPI 5,8% RA 10,3% FMO 5,8% RA 8,8% EVI 5,1% FMO 24,1% Infección 17,5% EVI 17,6% Cáncer 20,5% Cáncer 8,6% Infección 11,4%

  22. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNRECHAZO >3A Grupo A Grupo B p Episodios 92 273 ns Episodios/paciente 2,22 2,06 0,47 Tiempo hasta 1er rechazo 22,7 ±2 16,7 ±7 <0,001

  23. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INFECCIONES OKT3 (14) VS OKT3 (7) Agente Total Grupo A Grupo B Valor p episodios episodios/pac episodios/pac Bacterias 103 0,41 0,21 <0,001 Virus 58 0,27 0,10 <0,001 Hongos 7 0,11 0,19 0,92 ns Protozoos 10 0,7 0,1 0,002 Sin filiar 4 0,2 0,06 0,22 ns Total 182 1,69 0,66

  24. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNY ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTOOKT3 (14) VS. OKT3 (7) Grupo A % Grupo B % OKT3 (14) OKT3 (7) E.V.I. 19 20,7 7 2,9 * Los seguimientos no son comparables.

  25. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNCÁNCER • Tipo Grupo A Grupo B p • Cutáneo 7 32 0,23 ns • Linfoma 0 3 • Otros tumores 8 4 0,22 ns • Total 15 39 • Incidencia Total: 54/382 13.3%.

  26. INDUCCIÓN CON OKT3CÁNCER p: 023 p: 022

  27. Diagnóstico InducciónMeses desde Tx Evolución 1.Plasmocitoma Exitus gástrico monoclonal OKT3 (7) 85 91 meses de cel. B, EB+ rechazo 2.Linfoma cutáneo policlonal cél. B OKT3 (7) 70 Vivo EB+ 3. Linfoma cavum policlonal cél. B OKT3 (3) 3 Vivo EB+ (RADB) Incidencia: 3/382 0.78%. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNLINFOMAS

  28. Tipo n Diagnóstico meses desde Tx Adenocarcinoma de vejiga 3 48-84-69 Cáncer de pulmón 3 138-82-13 Cáncer de páncreas 1 69 Cáncer de laringe 1 23 Leucemia mieloide 1 58 Adenocarcinoma colon 1 14 Sarcoma de Kaposi 2 3-3 Tumores cutáneos 3996 ±13 Total51 TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNOTROS TUMORES

  29. S. KAPOSI. CASO 1

  30. S. KAPOSI. CASO 2

  31. INDUCCIÓN CON OKT3PROBABILIDAD “LIBRE DE CÁNCER” n: 388 Libre Ca 2 años: 98% 5 años: 96%

  32. 8 7 d n: 296 14 d 6 4 Prob. de tumor Log Rank 0.014 2 n: 84 0 0 24 48 72 96 120 144 Meses PROBABILIDAD “LIBRE DE CÁNCER”

  33. CONCLUSIONES • Mejor cursos cortos y dosis bajas de OKT3. • No diferencias en supervivencia, rechazo agudo ni incidencia de tumores. • Mayor incidencia infecciones en relación con duración de la exposición a OKT3. • Retraso en la aparición de 1er episodio de rechazo en relación con días de inducción. • Tumores • Baja tasa de linfomas. • No relación temporal salvo Kaposi.

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