GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)

1. GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP) Dr. OfriMosenzon Clinical research Unit Diabetes Unit, Internal Medicine, Hadassah University Hospital, EinKerem

2. GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP) • האם באמת טוב?? • האם באמת הנוהג הקליני?? • האם הפרקטיקה המקובלת?? (not always good, usually not clinical practice)

3. Lecture Plan: • Definition and purpose of GCP • A little bit of history- world wide and in Israel • Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee • Informed Consent=IC • Adverse Events=AE • Conclusion

4. Lecture Plan: • Definition and purpose of GCP • A little bit of history- world wide and in Israel • Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee • Informed Consent=IC • Adverse Events=AE • Conclusion

5. Good Clinical Practice- Definition An international ethical and scientificquality standard for: • Designing, • Conducting, • Monitoring/Auditing, • Recording, • Reporting trials that involve the participation of human subjects.

6. לגבי איזה משלבי המחקר הבאים אין הנחיות ב-GCP? • כתיבת פרוטוקול המחקר. • הגדרת בחירת החולים (כללי הכללה ואי הכללה: inclusion /exclusion criteria ). • החוזה הכלכלי בין היוזם לבין החוקר הראשי. • נטילת בדיקות הדם לחולים. • שמירת המידע לאחר סיום המחקר. • אף אחד מהנ"ל.

7. Good Clinical Practice- Is not directly involved with: • The good clinical care a doctor needs to give his/her patient • The underlying doctor-patient relationship GCP is one of my best teachers!!

8. What is the purpose of GCP? • To protect participants involved in trials: Compliance with GCP provides public assurance that the rights, safety and well beingof trial subjects are protected. • To ensure the credibility of the data generated in the trial.

9. Lecture Plan: • Definition and purpose of GCP • A little bit of history- world wide and in Israel • Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee • Informed Consent=IC • Adverse Events=AE • Conclusion

10. GCP-History • 2nd World War- Nazi's “medical experiment” • 1946 Nuremberg Code • First internationally recognized code of medical research, standardof integrity, guide, no law • 10 fundamental ethical principles, most significant and lasting: • “ The voluntary consent of the human subject is absolutely essential” (Basis of Informed Consent)

12. GCP-History • 1961 Thalidomide Tragedy • No means of recalling dangerous investigational drugs. • Poorly controlled dissemination of investigational drugs to physicians. • Investigational nature of drugs unknown to patients. • Inadequate records on the use of investigational drugs.

13. GCP-History • 1962 Kefauver -Harris Amendments • Required submittal of an Investigational New Drug Application (IND) • Required substantial evidence of Efficacy • Required pharmaceutical companies to register with FDA • Established role of FDA in regulatory/ research process

14. GCP-History • 1964 Declaration of Helsinki • (amended in 1975, 1983, 1989, 1996, 2000, 2001and 2008). • Set of ethical principles regarding human experimentation developed for the medical community by the World Medical Association • A foundation of modern clinical trial ethics • Not accepted universally as a whole • Not legally binding

15. GCP-History • 1979 Belmont Report • Abuse associated with Tuskegee Syphilis study • Three basic principles: • 1. Respect for persons • 2. Beneficence • 3. Justice (Basis of IRB: Institutional Review Board)

16. GCP-History: INITIATION OF ICH • ICH: • International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

17. GCP-History: ICH • ICH was organized to reduce differences in the technical procedures involved in pharmaceutical development conducted in various countries • ICH E6 Good Clinical Practice Consolidated Guidance resulted from the meetings. • Participants included regulatory officials and pharmaceutical specialists from: • European Union • Japan • United States

18. ICH/GCP • Focus on 3 main areas: 1. Safety 2. Efficacy 3. Quality

19. ICH/GCP • It is a standard most widely agreed upon • It is the law: • Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 of the European Parliament and of the Council • National regulations of most countries. • FDA regulations, i.e.: • ICH Guidance adopted by FDA (E6, GCP: Consolidated Guideline, www.ich.org) • ▪21 CFR 312: IND • ▪21 CFR 50: Informed Consent • ▪21 CFR 54: Financial Disclosure • ▪21 CFR 56: IRB

20. מה הם התחומים העיקריים בהם עוסק ה-ICH? • הקשר בין חברות התרופות לרופאים. • יעילות התרופות הנבדקות. • איכות הטיפול בחולים בקהילה. • בטיחות התרופות הנבדקות. • איכות ביצוע המחקרים. • 1+2+3 • 2+4+5 • 3+4+5 • כל הנ"ל.

21. GCP-History: Israel • Until 1978, Clinical Trials were performed without legal framework • 1978, Department of Pharmacy, Ministry of Health (MOH) took on responsibility for Clinical Trials • 1980 People’s Health Regulations (תקנות בריאות העם התשמ”א) • http://www.health.gov.il

22. GCP-History: Israel • Helsinki Approval: • 1993 The Department for Medical Devices (אמ"ר) • 1996 Incorporation of ICH GCP into National Regulations • In case of disagreement between the different regulation: National (MOH) regulations prevail

23. How does working in accordance with ICH/GCP help? • Single standard of practice • Provides universally accepted data • Ensures subjects are informed and protected • Economical – do it right, do it once • Assures your work and reputation as being scientifically sound, with high ethical and scientific standards

24. בישראל, אם קיימת חוסר הסכמה בין ההנחיות- מה היא ההנחיה הקובעת? • הנחיית ה-FDA • הנחיית ה-EMA • הנחיית משרד הבריאות • הנחיית ה-GCP • הנחיית ה- ICH.

25. Lecture Plan: • Definition and purpose of GCP • A little bit of history- world wide and in Israel • Roles and responsibility: investigator, sponsor, ethic committee • Informed Consent=IC • Adverse Events=AE • Conclusion

26. Roles and responsibility in clinical studies • We’re all in this together: IRB/EC, Investigator, Sponsor, FDA/ other regulatory agencies • Providing public assurance that the rights, safety, and well-being of subjects are protected • Ensuring clinical data are reliable • Developing important new therapies for the public • But the responsibility of each one should be clearly defined.

27. IRB/EC responsibilities Initial and continuing review and approval of: • Clinical protocol • Protocol amendments • Consent form • All materials for study subjects • All safety and progression reports

28. IRB/EC • No start of a clinical trial without EC approval(and regulatory authority) • Approval ofall information designated for trial subjects • Approval of any substantial amendments before implementation • Expedited and regular safety/status reports to EC (and authorities)

29. קובץ מסמכים להגשת בקשה לניסוי רפואי-סוגים שונים א. ניסוי רפואי בתכשיר ב. ניסוי רפואי באביזר / מכשיר רפואי ג. ניסוי רפואי במוצר המכיל תאים ורקמות חיים ממקור אנושי (הומני) ד. ניסוי רפואי גנטי ה. ניסוי רפואי ללא מוצר מחקר

30. מה כלול בחבילת המסמכים להגשת בקשה לניסוי רפואי 1.טופס בקשה: תמצית הניסוי, הצהרת הרופא האחראי, דף חתימות 2. טופס הסכמה מדעת לבגירים 3. טופס הסכמה מדעת לקטינים/חסויים/פסולי דין 4. טופס התחייבות היוזם: ניטור , ביטוח, דווח על אירועים חריגים, המשך מתן מוצר מחקר ל-3 שנים 5. טופס הצהרת היוזם 9. רשימת מסמכים 10. נוסח מודעת גיוס משתתפים 11. מכתב לרופא המטפל בקופת החולים (לפי חוקההסדרים , 2004)

31. מסמכים חשובים נוספים בהגשת בקשה לניסוי רפואי • פרוטוקול הניסוי • חוברת לחוקר בזיקה למוצר המחקר (IB) • ספרות תומכת רלוונטית

32. מה לא צריך להגיש/לידע את וועדת האתיקה? • שינוי קטן בפרוטוקול שאינו מצריך שינוי בטופס ההסכמה. • דיווח על כך שגייסנו למחקר תחרותי מסוים במרכזנו 53 חולים במקום 50 חולים. • מידע חדש שנמצא בניסויים בחיות עם התרופה הנבדקת. • חלוקה של תיקים לחולים לצורך נשיאת התרופה הביתה. • "מודעת פרסום" על המחקר שאנו מתכננים לתלות בביה"ח. • את כל הנ"ל יש לדווח.

33. Approval of clinical study in Israel • Special Clinical Trial: EC / Hospital Manager can approve • Other Clinical Trial: requires EC and Ministry of Health approval

34. What is a special clinical trial ? • ניסוי רפואי העושה שימוש בתכשיר רפואי הרשום בישראל, או מותר לשיווק בארצות מוכרות (מערב אירופה, ארה"ב, יפן), להתוויה הרשומה, בצורת המתן ובמינון המקובל. • הניסוי הרפואי אינו מתוכנן להיערך באוכלוסייה מיוחדת (קטינים וחסרי ישע) • לדוגמה : מחקר בשלב IV

35. איזה מהמחקרים הוא "מחקר מיוחד" • מחקר הבודק מתן תרופה המאושרת במבוגרים בבני 16-18. • מתן תרופה המאושרת לטיפול בל"ד לצורך טיפול בפגיעה כלייתי על רקע סוכרת. • מתן תרופה מאושרת בשעות שונות של היום. • מתן תרופה מאושרת לטיפול באלצהיימר בדרגה קלה לחולים מאושפזים בבתי אבות עם אלצהיימר בדרגה קשה.

36. DEFINITION - INVESTIGATOR Investigator "A person responsible for the conduct of the clinical trial at a clinical trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator.“ ICH-GCP 1.34

37. Investigator’s Responsibilities(Source: ICH GCP / FDA) • USA:FDA 1572 Form: legally binding agreement between Investigator and Sponsor • Israel: נספח 1א, 1ב • Protocol • Investigator’s Brochure (IB) • Informed Consent (ICF) • Sponsor’s undertaking (No 4) • Investigator Checklist (No 9)

38. Investigator’s Qualification and Agreements • Investigator: • Qualified, trainedexperienced in the field of the trial research • Meet regulatory requirements, submit updated CV and relevant documentation to Sponsor / regulatory authorities, GCP trained. • Familiar with investigational product, protocol and IB (Investigator’s Brochure)

39. Investigator’s responsibilities-1(Source: ICH GCP) • Ensuring the investigation is conducted according to signed agreements, protocol, and applicable regulations • Exception: to eliminate an apparent immediate hazard to subject • Protecting the rights, safety, and welfare of subjects under investigator’s care

40. Investigator’s responsibilities-2(Source: ICH GCP) • Maintain adequate and proper records • Collection of Data: • Source documentation: The source is the first capture of data (i.e., ECG, clinic notes, hospital records, patient diaries, lab reports) • Clinical Report Forms (CRF) (electronic CRF-eCRF)

41. Maintenance of Study Records • Study records should be retained for 2 years post FDA approval of the last marketing indication or 15 years after end of trial. • Study records should be securely stored and be easily retrievable for sponsor audits and regulatory inspections

42. Investigator’s responsibilities(Source: ICH GCP) • All reports and connection with the IRB/EC • Responsible for accountability of investigational product • Provide adequate resources (time, staff, facilities)

43. CREATING A STUDY TEAM Sub-investigators Clinical Research Coordinator (CRC) PI - Principal Investigator Others Each individualinvolved in conducting a trial should bequalified by education, training, and experienceto perform his or her respective task(s).

44. מיהו החוקר לפי נוהל משרד הבריאות? • חוקר / חוקר ראשי: "רופא מורשה או רופא שיניים המשמש חוקר אחראי לעריכת הניסוי הרפואי כמוגדר בפרוטוקול הניסוי"(נוהל לניסויים רפואיים בבני אדם 2006, הגדרות, סעיף 10) • חוקר משנה: "כל אדם בצוות הניסוי הרפואי, שמונה על ידי החוקר הראשי ונמצא בהשגחתו, באתר הניסוי, לביצוע הליכים קריטיים הקשורים בניסוי ו/או לקבלת החלטות חשובות הקשורות בניסוי"(נוהל לניסויים רפואיים בבני אדם 2006, הגדרות, סעיף 11)

45. למה החוקר הראשי לא אחראי? • להגשת מסמכי המחקר הראשוניים לוועדה האתית. • להגשת דיווחי בטיחות תקופתיים לוועדה האתית. • להגעת תרופות המחקר לבית המרקחת. • לשמירה על טמפרטורה נכונה של תרופות המחקר בבית המרקחת של ביה"ח. • להנפקה של התרופה הנכונה על ידיי מתאמת המחקר לחולה. • לעבודה של חוקר המשנה העובד איתו.

46. Sponsor’s Responsibilities • Responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality controlsystems with written SOPs to ensure trial conduct and data generated, documented and reported in compliance with protocol GCP and regulatory requirements • Document financial aspects in an agreementbetween sponsor and investigator / institution

47. Monitoring (ICH GCP) PURPOSE: • Protection of rightsand well-beingof human subjects • Conduct of trialin compliance with Protocol, GCP, applicable Regulatory Regulations • Done by: Clinical Research Associate (CRA) hired by the sponsor directly, or through a Clinical Research Organization (CRO).

48. Sponsor responsibility- Quality Control • Check all Study records • Informed consent forms (related procedure) • Laboratory reports • Subject Hospital charts / Physicians’ notes • Original recordings from instruments e.g.. EKGs, x-rays • A list of the trial staff involved with the study • Drug accountability records • CRFs and data clarification forms • Laboratory reference ranges and accreditation • Equipment calibration/validation records

49. What is an Audit ? • An independent examination of trial related activities and documents

50. Purpose of Audits • Review adherence to appropriate Regulations, Good Clinical Practice, SPONSOR Protocols • Provide independent feedback to SPONSOR management on the clinical trial conduct • Identify and address issues in advance of possible regulatory inspection • Assess and share how both SPONSOR and investigators can improve performance