第 1 章 麻 醉 药

1. 第1章 麻 醉 药

2. 辞源注解 麻：麻木、感觉神经受压迫，暂失知觉。 醉：“酉”为酒，“卒”为终结。即酒喝至不能再喝，即为醉。 麻醉：用药物或针刺使肌体暂时丧失知觉。

3. 《米勒麻醉学》中关于“麻醉”的概念 麻醉是指麻醉医师给予麻醉药物产生镇痛、遗忘、睡眠及肌肉松弛等治疗作用，同时最大限度地减少副作用及毒性反应。通过给药对各器官系统施以药理学调控来保持内环境平衡和防止损害。 治疗的目标是在特定的作用位点达到足够的药物浓度以产生期望的临床效果。

4. 无麻醉术前的外科手术 • “……在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了……无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀。

5. 麻醉药发明之前的外科手术

6. 关云长刮骨疗毒

7. 1846 年前的外科手术 • 为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完 • 切除乳房半分钟 • 膀胱取石一分钟

8. 第一次公开麻醉手术（1946.10.16 by W.T.G.Morton and C.T.Jackson）

9. Morton 的墓志铭 􀂃在他之前， 手术始终是死亡的痛苦， 􀂃在他之时， 痛苦得到了防止和避免， 􀂃在他之后， 科学制服了疼痛。 -Henry Jacob Bigelow

10. 麻醉药发展史 1846年乙醚麻醉成功。 1884年开始使用可卡因。 1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础。 1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河。 1923年环己巴比妥应用于临床。 1933年硫喷妥钠应用于临床。 1935年分离出右旋筒箭毒碱，1942年用于临床。 1956年氟烷用于临床后，甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等相继问世。 近年开始试用氙气麻醉。

11. 麻醉药的分类 全身麻醉药（General Anesthetics）： 作用于中枢神经系统，使其意识、感觉特是痛觉和反射消失，便于进行全身性外科手术。 局部麻醉药（Local Anesthetics）： 作用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉丧失，而不影响意识，便于进行局部的手术和治疗。

12. 一、局部麻醉药 • 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物。 • 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛。

13. 1、局部麻醉药的发展 1）对可卡因的认识和分析阶段 2）对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 3）普鲁卡因的合成和研究阶段 4）局部麻醉药的新药研究和发展

14. 1）对可卡因的认识和分析阶段 在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛。 1860年Niemann从古柯叶中提取到一种生物碱，并命名为可卡因（Cocaine). 1884年 Cocaine作为局麻药正式应用于临床。

15. 1884年科勒（Koller）医生发现了Cocaine的麻醉特点，并把它应用于眼科手术中—世界上第一个局部麻醉药。1884年科勒（Koller）医生发现了Cocaine的麻醉特点，并把它应用于眼科手术中—世界上第一个局部麻醉药。 • Cocaine的缺点： 毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导 致死亡。 不良反应多，如成瘾性（毒品）。 不稳定性，水溶液易水解失活。 天然产物，来源有限

16. Willstatter确定了Cocaine化学结构 1915年Nobel prize 无麻醉作用

19. 综合侧链与母环的研究发现，Cocaine结构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。 ——因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶段。

20. 2）对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。 奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐， 则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。

21. 3）普鲁卡因的合成及研究阶段

22. Procaine 临床应用 • 􀂃至今仍为广泛使用的局部麻醉药 • 具有良好的局部麻醉作用 • 毒性低，无成瘾性 • 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法

23. 4）局麻药的新药研究阶段 • 从普鲁卡因开始，局麻药的新药研究收到了高度重视，先后发展了对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类等结构类型的研究与发展。

24. 2、局部麻醉药的结构类型 • 芳香酯类 • 酰胺类 • 氨基酮类 • 氨基醚类 • 氨基甲酸酯类

25. 1）芳香酯类 • 共同的基本结构 • 酯的两部分 • 芳香酸 • 氨基醇

26. Procaine的结构改造 • 水解后失效 • 酯类局部麻醉作用持续时间短

27. a苯环上的变化 • 位阻 —酯基的水解减慢 —局部麻醉作用增强

28. b氨基侧链的变化

29. c碳链的变化

31. ※盐酸普鲁卡因　 • 􀂃Procaine Hydrochloride，又名奴佛卡因 • 􀂃4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 • 􀂃4-Aminobenzoicacid -2-（diethylamino）ethylester hydrochloride

32. 氨基醇 苯甲酸 结构特点 • 􀂃构成酯的两部分

33. 合成路线 • 对硝基甲苯 • β-二乙氨基乙醇

34. 1、性状 3、水解性 2、还原性 4、鉴别反应 理化性质

35. 性状 • 白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感 • mp. 154~157℃ • 易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚 • 水溶液加碱液，析出油状Procaine ，放置后形成结晶（mp. 57~59℃） pKa（HB+）8.8

36. 芳伯氨基的性质

37. 水解性 • 􀂃酸、碱和体内酯酶均能促使水解。在强酸性、中性及碱性条件下均水解。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。

38. 体内代谢 • 􀂃水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 • 前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出 • 后者30%随尿排出 • 􀂃其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出

39. 临床应用 • 盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低，无 成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外 麻醉和局部封闭疗法。

40. 2）酰胺类 • 􀂃基本结构 • 酰胺键代替酯键 • 氨基和羰基的位置互换 • 􀁺使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分

41. 酰胺类局麻药的发展

42. ※盐酸利多卡因 • 又名塞罗卡因􀂃 • 化学名为2-（二乙氨基） - N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺盐酸盐一水合物

43. 发现 • 􀂃1936年全合成异芦竹碱 • 发现一个中间体有麻醉作用

44. 发现 • 1943年合成 • 从53个类似化合物，筛选出利多卡因。 • 局部麻醉作用比Procaine强2~9倍–维持时间延长一倍。

45. 结构特点 • 􀂃酰胺键较酯键稳定 • 􀂃两个邻位均有甲基，具空间位阻 • 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 • 体内酶解的速度比较慢

46. 合成

47. 代谢途经 • 􀂃Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢。

48. Lidocaine的临床应用

49. 利多卡因也是心血管系统药物 • 钠离子通道阻滞剂 • Lidocaine还具有抗心律失常作用 • 尤其对室性心律失常疗效较好 • 作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低 • 1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏

50. 3）其它类 • 􀂃用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性。 • 氨基酮类 • 氨基醚类 • 氨基甲酸酯类