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不可思議的神經細胞 ( 上 ). 撰文 Rafaele Brillaud Pierre-Yves Bocquet Elsa Abdoun 編譯 全志鋼. 研究出乎意料地表明 ，從遺傳學角度來說，每一個神經細胞都是獨特的！它們証明，每一個神經細胞都具有改變自身 DNA 的能力，較個體基因組有相當的自由度。這是否將開啟一條理解大腦機制的新路？要探索大腦功能的奧秘，或許不應該僅僅著眼於神經細胞編織的網絡，而更應該到神經細胞自身中去尋找答案。.
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不可思議的神經細胞(上) 撰文Rafaele Brillaud Pierre-Yves Bocquet Elsa Abdoun 編譯 全志鋼
研究出乎意料地表明，從遺傳學角度來說，每一個神經細胞都是獨特的！它們証明，每一個神經細胞都具有改變自身DNA的能力，較個體基因組有相當的自由度。這是否將開啟一條理解大腦機制的新路？要探索大腦功能的奧秘，或許不應該僅僅著眼於神經細胞編織的網絡，而更應該到神經細胞自身中去尋找答案。研究出乎意料地表明，從遺傳學角度來說，每一個神經細胞都是獨特的！它們証明，每一個神經細胞都具有改變自身DNA的能力，較個體基因組有相當的自由度。這是否將開啟一條理解大腦機制的新路？要探索大腦功能的奧秘，或許不應該僅僅著眼於神經細胞編織的網絡，而更應該到神經細胞自身中去尋找答案。
單單是這一項發現就足以全盤顛覆神經學和遺傳學的教條，撼動奠定我們身份的最堅實的支柱。由全球最權威的大腦研究團隊之一作出的這項發現出乎所以人的意料…但似乎又順理成章：在我們整個生命過程中活躍在我們顱腔中的神經細胞剛剛向我們透露，它們具備一種不可思議的能力，能夠對自身基因的很大部分進行重塑，甚至使銘刻在個體每一個細胞之中的遺傳身份發生改變。單單是這一項發現就足以全盤顛覆神經學和遺傳學的教條，撼動奠定我們身份的最堅實的支柱。由全球最權威的大腦研究團隊之一作出的這項發現出乎所以人的意料…但似乎又順理成章：在我們整個生命過程中活躍在我們顱腔中的神經細胞剛剛向我們透露，它們具備一種不可思議的能力，能夠對自身基因的很大部分進行重塑，甚至使銘刻在個體每一個細胞之中的遺傳身份發生改變。
事實上，在神經細胞的細胞核中，一些DNA片段一直在移動，沿著染色體從一處“跳躍”至另一處，每一次跳躍都會使所在個體的原始基因組發生些許改變。這使神經細胞區別於我們的其他組成細胞。因為不管是肌肉細胞、皮膚細胞還是心臟細胞，它們都携帶著所屬個體的基因組，基本沒有例外。它們中的大部分會保留卵子受精時並已確定的遺傳物質的主要特徵，這些遺傳物質決定著個體的終身面貌。事實上，在神經細胞的細胞核中，一些DNA片段一直在移動，沿著染色體從一處“跳躍”至另一處，每一次跳躍都會使所在個體的原始基因組發生些許改變。這使神經細胞區別於我們的其他組成細胞。因為不管是肌肉細胞、皮膚細胞還是心臟細胞，它們都携帶著所屬個體的基因組，基本沒有例外。它們中的大部分會保留卵子受精時並已確定的遺傳物質的主要特徵，這些遺傳物質決定著個體的終身面貌。
而神經細胞卻并非如此。這導致了一個有趣的慨論：神經細胞是我們大腦的主體元件，是構成我們運動、感覺、認知等各項功能的基石，是我們思維、意識、記憶的所在，是我們個性的基礎，也就是我們身份的基礎，然而它們中的每一個都是獨特的！由此便可導出一種充滿想像力的觀點：作為一個自主器官，我們最高功能所在的大腦，或許能夠不受那些規定我們遺傳身份的規則的束縛。但首先，這一發現促使我們就神經科學對這種主宰思維的細胞所作的描述進行反思。而神經細胞卻并非如此。這導致了一個有趣的慨論：神經細胞是我們大腦的主體元件，是構成我們運動、感覺、認知等各項功能的基石，是我們思維、意識、記憶的所在，是我們個性的基礎，也就是我們身份的基礎，然而它們中的每一個都是獨特的！由此便可導出一種充滿想像力的觀點：作為一個自主器官，我們最高功能所在的大腦，或許能夠不受那些規定我們遺傳身份的規則的束縛。但首先，這一發現促使我們就神經科學對這種主宰思維的細胞所作的描述進行反思。
一場遺傳賭局 弗雷德．加吉（Fred Gage）是這一現象的發現者，長期以來，他都致力於該領域的研究。早在1998年，他就和他在加利福尼亞索爾克生物科學研究所遺傳實驗室的團隊一起証明了成年人也具有神奇的神經再生能力，也就是說生成新神經細胞的能力是貫穿個體生命始終的：每一天，都會有1萬至3萬個干細胞轉化為神經細胞，它們主要出現在大腦主管學習與記憶的海馬回之中。那一次，弗雷德．加吉徹底地革新了人們對大腦的觀點，因為在那之前，人們通常認為大腦的衰老以及其細胞的死亡都是不可逆轉的。而如今，他更揭示出神經細胞從出生開始就一直在用自己的遺傳資本進行賭博，又一次推翻了一個教條。
這項驚人的發現很大程度上歸功於運氣。“我們之所以會盯上大腦中的跳躍DNA片段，是因為我們在對成年人神經細胞的再生能力進行體外研究時，開發了一套能夠探測神經細胞所表達的所有基因序列的系統。” 弗雷德．加吉回憶道，“而新生神經細胞表達最為明顯的9個序列都是跳躍片段，也就是所謂的‘跳躍基因’。這可是一個巨大的意外。”
然而，這并不是生物學家第一次邂逅這些喜歡四處游走的基因。人類基因組測序甚至証明，這類基因在我們DNA中占比接近50%（而經典的蛋白編碼基因僅占2%）！雖說這些移動元件中的大部分都因為失卻了關鍵的運動元素而喪失了跳躍的能力，但在我們的生殖細胞（精子和子的祖細胞）中，已知有三類元件非常活躍。然而，這并不是生物學家第一次邂逅這些喜歡四處游走的基因。人類基因組測序甚至証明，這類基因在我們DNA中占比接近50%（而經典的蛋白編碼基因僅占2%）！雖說這些移動元件中的大部分都因為失卻了關鍵的運動元素而喪失了跳躍的能力，但在我們的生殖細胞（精子和子的祖細胞）中，已知有三類元件非常活躍。
一類是L1，它是由約6000個核苷酸構成的序列，為兩種蛋白質編碼，這使它能夠隨機地插到基組之中；另兩類是Alu和SVA，更短，分別為300個核苷酸和3000個核苷酸，能夠利用L1為已服務。這些元件便是專家口中的“反轉碌轉座子”，這些DNA片段通過一段RNA鏈自我复制，副本隨即插入它處，就像一個“拷貝一粘貼”的操作。一類是L1，它是由約6000個核苷酸構成的序列，為兩種蛋白質編碼，這使它能夠隨機地插到基組之中；另兩類是Alu和SVA，更短，分別為300個核苷酸和3000個核苷酸，能夠利用L1為已服務。這些元件便是專家口中的“反轉碌轉座子”，這些DNA片段通過一段RNA鏈自我复制，副本隨即插入它處，就像一個“拷貝一粘貼”的操作。
早在20世紀40年代，人們就在玉米中發現了這些喜歡游蕩的DNA片段留下的痕跡，隨後花了很長時間揭露它們的真身，如今再沒有人質疑它們的存在。“生物學家把它們視作‘進化的種子’，因為它們提高了生物機體的進化潛能。”巴黎雅克莫諾研究所的多米尼克．昂克索拉貝埃爾（Dominique Anxolabehere）解釋道。反轉碌轉座子干擾生殖細胞的遺傳編程，實際上為每一代生物創造了遺傳變異的可能，物種得以擁有強大的適應能力。
因此可以合理認為，這些移動元件主要活躍於那些與繁殖密切相關的細胞之中，但并不在其他細胞，即所謂的體細胞之中活動，因為後者的內部成分從來不會傳及後代--- 進化為什麼要在那些會與所屬個體同時死去的細胞中保留這種基因跳躍呢？有何必要在無益於進化的前提下維持這種會對細胞正常運作造成干擾的機制呢？然而看起來神經細胞是個例外。
廣闊的突變場地 多年前的初步觀察，最近三年得到了廣泛証實。弗雷德．加吉和加州大學聖地亞哥分校阿里森．穆奧特里（Alysson Muotri）主持的團隊對一只小鼠進行了轉基因操作，目的是使其細胞在L1元件插入基因組時能夠發出綠色的營光 --- 這便是所謂的“光遺傳”（optogenetic）技術。“正如預期，結果我們在殖細胞中觀察到了這種營光；然而，在包括海馬回在內的大腦區域中，也觀察到了這些營光。”兩位科學家介紹道。繼而他們分析了提取自人類遺體的肝臟、心臟和腦組織，結果發現腦組織細胞核L1元件的數量比其他組織多1000個。
神經生理學家已經証明，基因組的這些改變絕不是沒有影響的。“這些移動元件改變基因的表達，會對神經細胞的興奮能力產生影響，如興奮出現與傳遞的速度、神經遞質的釋放…”阿里森．穆奧特里詳述道，“我們証明，L1原件只要插入突觸腳手架蛋白PSD-93基因，就足以加快神經細胞成熟的速度、使其命運發生改變！”然而，弗雷德．加吉的同事妮可．庫法爾（Nicole Coufal）計算出，平均每個神經細胞擁有的L1插件不少於80個，也即同等的突變源！
這一現象的規模令人驚訝。2011年、蘇格蘭愛丁堡羅斯林研究所肯尼斯．貝利 (Kenneth Baillie)和杰弗里．福克納 (Geoffrey Faulkner) 率頷的團隊干脆對大腦提取物中的反轉錄轉座子數量進行了統計。借助高通量分析方法，他們統計到與L1相關的突變有7743次、與SVA相關的突變有1350次而與Alu相關的則有13692次。這樣的數字，是任何人都沒有想到的。
“我們一般會認為,這一機制應該在皮膚細胞中表現活躍,因為皮膚細胞持續生長且每天更新。事實卻並非如此，它反而出現於那樣一些七八十年紋絲不動而且對任何差錯都很敏感的組織之中!”法國國家科研中心蒙彼利埃人類遺傳學研究所的尼古拉．吉爾貝（Nicolas Gilbert）驚詫道。然而，這確是一個不爭的事實：在我們的顱腔中，基因跳躍得比在機體任何其他部位都更歡快。和生殖細胞一樣，專化神經細胞的前身，“始祖”神經細胞掌握了激發反轉錄轉座子遺傳賭局的辦法。
現在的問題是要搞清楚這些計劃中的隨機變異對神經細胞有甚麼作用。最近，人們發現跳躍基因與某些疾病之間存在聯繫，比如自閉症的一種最嚴重的形態Rett綜合征。“所有這些發生於單獨一個細胞之中的事件都不會遺傳給後代。”尼古拉．吉爾貝強調道，“從進化的角度來看，這些事件都是無謂的!”那麼，進化為什麼要選擇這樣一種可能給機體帶來危害的機制？對於我們顱腔中的這種混亂，又該作何解釋？現在的問題是要搞清楚這些計劃中的隨機變異對神經細胞有甚麼作用。最近，人們發現跳躍基因與某些疾病之間存在聯繫，比如自閉症的一種最嚴重的形態Rett綜合征。“所有這些發生於單獨一個細胞之中的事件都不會遺傳給後代。”尼古拉．吉爾貝強調道，“從進化的角度來看，這些事件都是無謂的!”那麼，進化為什麼要選擇這樣一種可能給機體帶來危害的機制？對於我們顱腔中的這種混亂，又該作何解釋？
無與倫比的適應能力 在弗雷德．加吉和阿里森．穆奧特里看來，這是神經細胞的又一個奇妙之處。他們認為，大腦細胞的這種廣泛的內部動蕩可能對我們的大腦功能產生影響：“這些跳躍基因可能會使每個神經細胞獲得與其相鄰細胞略微不同的能力。借由這一機制，神經細胞即可擁有多樣性，每一個都能成為獨特的存在。我們覺得，通過創造出如此豐富多樣的腦細胞，跳躍基因使我們的機體更具應變能力、更能適應新的環境。
它們之所以獲得了進化的青睞，就是因為它們帶來的好處，也即神經細胞多樣性，超過了它們所蘊含的風險，也就是有害的突變。”這兩位科學家認為在這一點上，神經細胞與免疫系統細胞類似。免疫系統細胞是已知的唯一能夠重組自身基因的細胞，能夠重新排列它們為抗體編碼的基因，從而為機體提供豐富的抗原。因此，適應能力可能才是這個故事的關鍵詞。“大自然通過經常性地在海馬回神經‘始祖’細胞中擲骰子，提升了適合大腦任務的神經細胞的生成概率。”弗雷德．加吉總結道。它們之所以獲得了進化的青睞，就是因為它們帶來的好處，也即神經細胞多樣性，超過了它們所蘊含的風險，也就是有害的突變。”這兩位科學家認為在這一點上，神經細胞與免疫系統細胞類似。免疫系統細胞是已知的唯一能夠重組自身基因的細胞，能夠重新排列它們為抗體編碼的基因，從而為機體提供豐富的抗原。因此，適應能力可能才是這個故事的關鍵詞。“大自然通過經常性地在海馬回神經‘始祖’細胞中擲骰子，提升了適合大腦任務的神經細胞的生成概率。”弗雷德．加吉總結道。
“我們還是應該謹慎一些，不要正是神經細胞的這種神奇的創造力成就了我們的身份急於得出這些移動元件在神經細胞多樣性中發揮重大作用、對人類多樣具有影響的結論。”法國里昂大學生物統計學和進化生物學實驗室的克里斯蒂昂．比耶蒙（Christian Bi e mont）強調，“當然，我們承認，這些移動元件常常令我們感到驚奇。僅僅幾年前，它們的作用還是我們所無法想像的。”
在被發現一百多年後，神經細胞仍然在向我們展現它那驚人的能力。現在，它向我們展示的是它的雙重可塑性：一重為大腦的可塑性，依靠腦細胞之間隨個體經驗不斷變化重組的連接;另一重則是神經細胞的可塑性，是由這些細胞自身內部的基因跳躍造成。雖然，這種額外的複雜因素對認知可能產生的影響仍然有待評估，但它使我們更加確信，大腦的強大功能並不僅僅來自於其複雜的網絡構造，而首先來源於神經細胞這種至為神奇的細胞的創造力。神經細胞才是我之為我而非他人的基石。在被發現一百多年後，神經細胞仍然在向我們展現它那驚人的能力。現在，它向我們展示的是它的雙重可塑性：一重為大腦的可塑性，依靠腦細胞之間隨個體經驗不斷變化重組的連接;另一重則是神經細胞的可塑性，是由這些細胞自身內部的基因跳躍造成。雖然，這種額外的複雜因素對認知可能產生的影響仍然有待評估，但它使我們更加確信，大腦的強大功能並不僅僅來自於其複雜的網絡構造，而首先來源於神經細胞這種至為神奇的細胞的創造力。神經細胞才是我之為我而非他人的基石。
挑戰科學的神秘細胞 神經生物學家越是研究它們，就越是興致高漲，因為堪稱人體細胞之王的神經細胞總能顛覆他們的理論。 雖然神經細胞的遺傳多樣性完全出乎意料，但這樣一種發現絕非意外。倒不是說神經學家早料到會有這樣的機制，使得神經系統的基本細胞一下子取代它們編織的網絡，成為理解大腦的根本出發點，而是因為這塊認知的基石一直在給我們制造驚奇，一直在披露自己新的、令人意想不到的神奇功能，一直在迫使科學家反思自己對它的認識。
而這一次，這項發現又使神經科學家看到了這樣一個既殘酷又充滿誘惑的事實：對於這種與眾不同的、專門處理和傳播與感覺、運動、情感和認知功能相關的信息的細胞，他們還遠遠沒有參透它的奧秘。正如巴斯德研究所知覺與記憶部主任、法國國家科研中心基因、突觸與認知實驗室主任、神經生物學家皮埃爾-瑪麗．雷多(Pierre-Marie Lledo)所指出的那樣，神經細胞“是一片未知的領域，我們正是探索這片領域的麥哲倫，還遠遠沒有全面了解它的複雜性”。換言之，這是科學所要面對的一場持久的挑戰。
神經細胞遺傳多樣性的發現是否會成為一把鎖匙，幫助認知科學最終破解大腦的奧妙呢？至少有一件事應該沒有疑義：在動員計算機專家和數學家建構模型，模擬那由數十億個神經細胞和數萬億個神經連接形成的大腦網絡之前，在試圖找到這些網絡的性狀寫個體行為之間的聯繫之前，神經科學家首先必須對構築我們思維的這種基礎材料作出恰當的描述。神經細胞遺傳多樣性的發現是否會成為一把鎖匙，幫助認知科學最終破解大腦的奧妙呢？至少有一件事應該沒有疑義：在動員計算機專家和數學家建構模型，模擬那由數十億個神經細胞和數萬億個神經連接形成的大腦網絡之前，在試圖找到這些網絡的性狀寫個體行為之間的聯繫之前，神經科學家首先必須對構築我們思維的這種基礎材料作出恰當的描述。
身為特例的神經細胞 然而，這個任務從來都是、並且依然是艱巨無比的。“從其形態構造來說，神經細胞是人體最為複雜的細胞。”法國波爾多第二大學神經科學跨學科研究所主任達尼埃爾，肖凱（Daniel Choquet）指出。因其複雜，所以常為習慣簡單化的理論所累，所以，我們可以看到，對它進行的探索充滿了曲折。這種曲折，甚至在神經細胞被發現之前，就已經產生了。“在細胞理論的奠基時代，人們已經認識到所有的身體器官都是這樣一些由細胞核、細胞膜、細胞質塑造的微小單位構成的，但對於作為思維和意識所在的大腦，人們一開始就把它當作例外。”
科學史學家讓-加埃爾．巴巴拉 (Jean-Gael Barbara) 回顧道。以至於最早觀察到神經細胞的人對它們視而不見。1873年，意大利醫生卡米洛．高爾基（Camillo Glogi）進行了一次銀浸漬反應，對神經系統進行著色，並通過顯微鏡加以觀察。由於無法辦識出基本細胞，他便認為大腦是由纖維構成的連貫的網絡。到了1888年，西班牙人桑地亞哥．拉蒙．卡哈爾（Santiago Ramon y Cajal）改進了方法，觀察到在這張網絡中存在著自由的末端。由此，他推斷這團糾結的網絡實際上是由彼此相連的細胞構成的。就這樣，神經細胞橫空出世了。
不久，人們就發現，這種新的對象並不例外於細胞理論，它和其他細胞一樣，也有細胞核、細胞膜、細胞質、線粒體……當然，同時它也有一些特殊之處，比如它的突起：一邊是樹突，發揮著接收信息的天線的作用;而另一邊則是單一的軸突，功能是向其他神經細胞傳遞信號。再比如“突觸”，這是由英國神經生理學家查爾斯．斯科特．謝靈頓（Charles Scott Sherrington）於1897年發現的神經細胞間的非接觸性連接。
搖擺於誘惑與成見之間 結成網絡的神經細胞因擁有創造人類精神的能力而被神聖化，被賦予許多僵化的觀念，無一不過於簡單化，且常常是錯誤的。比如，卡哈爾提出，成年的大腦不可能產生新的神經細胞，這一觀點曾經在很長時間內被視作不可動搖的教條。
它是如此地神聖不可侵犯，以至於1962年，當阿特曼（Altman）和拜耳（Bayer）宣佈在成年大鼠的大腦中發現有新神經細胞形成時，他們的新發現因為冒犯了前述觀念而被同行直接無視。直到幾十年以後，成年個體神經再生的觀點才最终獲得承認。這一進步的取得，首先要歸功於阿根廷神經科學家費爾南多．諾德本（Fernando Nottebohm）在1989年對鳥腦的研究，其次便是弗雷德．加吉對人腦的研究。
從此，神經細胞不斷破除人們企圖加諸於它身上的理論。比如，人們曾經把神經細胞簡單地類比為晶體管。直到上個世紀50年代，科學界都堅信神經衝動純粹是以電脈衝的形式傳播的。而化學傳播理論，則要等到乙酰膽鹼等神經遞質被發現、離子通道的研究得以開展以及神經藥理學取得進展之後，才得到確立。從此，神經細胞不斷破除人們企圖加諸於它身上的理論。比如，人們曾經把神經細胞簡單地類比為晶體管。直到上個世紀50年代，科學界都堅信神經衝動純粹是以電脈衝的形式傳播的。而化學傳播理論，則要等到乙酰膽鹼等神經遞質被發現、離子通道的研究得以開展以及神經藥理學取得進展之後，才得到確立。
