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胰岛素的抗炎症作用

胰岛素的抗炎症作用. 中日友好医院 李光伟. 内容提要. 动脉粥样硬化是一个炎症反应的过程 胰岛素有扩张血管的作用 胰岛素有抗血小板聚集的作用 胰岛素具有抗炎症反应的作用 胰岛素的心脏保护作用. MMP : 基质金属蛋白酶 RAP: 受体相关蛋白 NF-kB ：核转录因子 CAMs ：细胞间黏附分子 ROS ：反应性氧自由基，活性氧簇 AP-1 ：激活蛋白 Egr-1 ：早期生长反应因子 TF ：组织因子 I-kB : 转录抑制因子 eNOS : 内皮型一氧化氮合酶.

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胰岛素的抗炎症作用

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  1. 胰岛素的抗炎症作用 中日友好医院 李光伟

  2. 内容提要 • 动脉粥样硬化是一个炎症反应的过程 • 胰岛素有扩张血管的作用 • 胰岛素有抗血小板聚集的作用 • 胰岛素具有抗炎症反应的作用 • 胰岛素的心脏保护作用

  3. MMP :基质金属蛋白酶 RAP:受体相关蛋白 • NF-kB：核转录因子 • CAMs：细胞间黏附分子 • ROS ：反应性氧自由基，活性氧簇 • AP-1 ：激活蛋白 • Egr-1 ：早期生长反应因子 • TF ：组织因子 • I-kB : 转录抑制因子 • eNOS : 内皮型一氧化氮合酶

  4. 动脉粥样硬化典型终末期病变

  5. 动脉粥样硬化的炎症机制 • 正常的血管内皮它具有两大非常重要的保护机制，血管内皮是不会发生炎症反应聚集过程的： 血管内皮当受到一定刺激的情况下，会产生一氧化氮和前列环素，这两大物质具有血管扩张作用。 血小板具有抗血小板凝集的作用：在正常情况下，它不允许血小板聚集在这个位置上，也不允许其他炎症反应细胞、白细胞聚集在这里，防止发生动脉粥样硬化。

  6. 动脉粥样硬化的炎症机制 • 高血糖、高脂血症、高血压或者抽烟，都可能对内皮造成损害： • 这些因素对内皮造成损害后 会产生黏附因子。这些黏附因子破坏内皮细胞， 吸附大量的单核细胞使聚集在破损的位置上面。单核细胞聚集引发一系列的反应，产生超氧自由基，MMP基质金属蛋白酶 ，产生化学趋因子MCP等。最后形成动脉粥样硬化的斑块。

  7. 血管内皮损害，炎症与动脉斑块 单核细胞的侵入 激活蛋白AP-1/金属蛋白酶MMPs 单核细胞的黏附 NF-kB/细胞黏附因子CAMs/ ROS 动脉斑块的破裂 AP-1/ MMPs - Egr-1/组织因子TF 血小板的黏附 早期生长因子Egr-1/TF

  8. 胰岛素扩张血管的作用

  9. 胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用----特殊超声技术观察腕部横切面观察静脉的收缩情况胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用----特殊超声技术观察腕部横切面观察静脉的收缩情况 A B A.袖带充气前的静脉 B. 充气后的同一静脉C. 去甲肾上腺素诱导的收缩 D. 胰岛素减轻了这种作用 C D 局部的胰岛素具有抑制去甲肾素上腺素所诱导的血管静脉收缩的作用。Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784.

  10. 胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用： P<0.05 100% 97% 87% 97% 74% 80% 77% 67% 60% 相对基线充气时的静脉直径 （％） 12.5 25 50 100 8 16 24 32 Inflated Basal NE (ng/min) NE (100 ng/min) + Insulin (U/min) Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784.

  11. 胰岛素经一氧化氮的作用引起血管扩张（亚甲兰MB抑制一氧化氮合成） 静脉直径(mm) NE (100 ng/min) + Insulin (32 U/min) NE (100 ng/min) + IN (32 U/min) + MB (0.125 g/min) NE (100 ng/min) Mean ± SEM.Grover et al. Hypertension. 1995;25:779-784.

  12. 从HUVEC直接测定NO A 200 150 一氧化氮 (nM) 100 50 0 0 50 100 150 200 250 300 Current (pA) B 50 pA 200 sec 基线 Insulin Dose (nM) 1 50 100 500 1000 5000 10,000 50,000 A) 显示具有代表性的标准曲线 (r2 = 0.99). B) 来自一个实验的代表结果，随着胰岛素浓度的增加来测量一氧化氮的浓度。NO电极产生的电流作为时间的函数来进行记录。显示的胰岛素浓度代表累积浓度。 Zeng and Quon. J Clin Invest. 1996;98:894-898.

  13. 胰岛素诱导内皮细胞 eNOS Insulin A) µU/mL µU/mL µU/mL µU/mL EC NOS * 1000 100 25 0 * 140 KD- * % Change From Baseline eNOS Protein Levels B) Insulin LPS-Stimulated Monocytes µU/mL µU/mL µU/mL µU/mL 1000 100 25 0 130 kDa- Insulin (U/ml, Mean  SD) A) Western blot 显示胰岛素在人体大动脉上诱导eNOS。这种诱导在 25 U/mL浓度时观察到。 B)在HAEC不同的胰岛素浓度下均没有观察到i-NOS条带，即使是在很高的X线暴露下。 Adapted from Aljada and Dandona. Metabolism. 2000;49:147-150. *:P<0.05

  14. 在2型糖尿病人胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用消失:在2型糖尿病人胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用消失: 相对基线充气时的静脉直径 (%) 12.5 25 50 100 8 16 24 32 Inflated Basal NE (ng/min) NE (100 ng/min) + Insulin (U/min) 糖尿病的病人当中，血管内皮不能产生一氧化氮，所以胰岛素血管扩张作用也随之消失。 Dandona, unpublished data.

  15. 在IGT人群胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用削弱:在IGT人群胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用削弱: 相对基线充气时的静脉直径 (%) Inflated 12.5 25 50 100 8 16 24 32 Basal NE (ng/min) NE (100 ng/min) + Insulin (U/min) Dandona, unpublished data.

  16. 在2型糖尿病人群硝普钠 (SNP)对抗NE诱导的血管收缩的作用 P<0.05 DiameterOf Vein (%) Relative To Basal Inflated Basal NE (100 ng/min) +SNP (ng/min) NE (100 ng/min) Dandona, unpublished data.

  17. 胰岛素抑制血小板凝集的作用

  18. 在糖尿病患者中胰岛素抑制血小板聚集的作用减弱（在糖尿病人血小板被高度激活，需要大量的胰岛素才能起到轻微的抑制作用。） CD50 of Insulin (µU/mL) 400 nM U46619 Agonist * P<0.001. Dandona, unpublished data.

  19. 胰岛素的抗炎症作用

  20. NF-B作为炎症调节剂 炎症信号 致炎症细胞因子 蛋白激酶激活 病毒 氧化剂 炎症蛋白 受体 化学因子 黏附分子 酶 细胞因子 细胞膜 TNF-白介素-1 NF-B 胞浆 mRNA 核 炎症基因 位于细胞浆中核因子NF-B在炎症因子的信号刺激下进入细胞核内，会和200多种基因启动子结合， 推动整个转录过程，合成200多种基因合成产物（包括很多细胞因子、酶，黏附因子，TNF-） Adapted from Barnes and Karin. N Engl J Med. 1997;336:1066-1071.

  21. NF-B 激活 IB激酶在被激活以后会阻止NF-B进入细胞的过程。 使NF-B降解，阻止炎症基因转录过程。 Barnes and Karin. N Engl J Med. 1997;336:1066-1071. 炎症蛋白 激活信号 细胞膜 IB 激酶 降解 胞浆 NF-B mRNA 炎症基因 细胞核

  22. 抗炎药物糖皮质激素对NF-B激活的影响 细胞膜 炎症蛋白 糖皮质激素 细胞因子 细胞因子受体 细胞浆 蛋白 IB 糖皮质激素受体 NF-B mRNA 糖皮质激素反应成分 编码顺序 细胞核 IB 基因 炎症基因 糖皮质激素进入到细胞和糖皮质激素的受体结合， 进入细胞核内，和糖皮质激素反应的基因结合，作用后会产生IB到细胞浆， 胞浆内IB拉住很多NF-B，降解使NF-B 减少，抑制炎症反应。 Barnes and Karin. N Engl J Med. 1997;336:1066-1071.

  23. IB水平 Densitometry 在胰岛素或葡萄糖输注后MNC中IB数量的增加 * * % Change In IkB * *:P<0.05 Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265.

  24. 代谢综合症和炎症反应的关系。

  25. P47的蛋白促进氧化应激过程 细胞膜 吞噬体 O2 胞液 Rap 1A 91 O·2 22 rac p67-phox Rap 1A p40-phox 22 91 p47-phox 特殊颗粒或者分泌颗粒 在正常情况下，细菌侵入后，吞噬体吞噬细菌使酶激活产生超氧化离子，有和细菌斗争的作用。 在糖尿病病人处于被激活的状态，即使不需要进行和细菌的斗争也会有大量超氧化离子存在。称为氧化应激的过程。 这样一个过多的氧化离子的堆积， 会破坏蛋白质,促LDL过氧化，DNA破坏。 在高血糖病人中，DNA破坏是正常个体的200倍。 Dandona, unpublished.

  26. p47phox 亚单位蛋白水平的相对表达 密度测定 在葡萄糖或胰岛素输注后p47phox亚单位蛋白水平的相对表达 Time (hours): 0 2 4 6 p47phox % Change In p47phox Subunit * * Time (hours): 0 2 4 6 p47phox Mean  SE. Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265. *:P<0.05

  27. 和体内胰岛素是否有抗炎症作用肥胖者试验：在胰岛素或葡萄糖或盐水输注后的胰岛素葡萄糖浓度*和体内胰岛素是否有抗炎症作用肥胖者试验：在胰岛素或葡萄糖或盐水输注后的胰岛素葡萄糖浓度* * * 输入四个小时， 停用两个小时 输入四个小时， 停用两个小时 *:P<0.05 *在10个肥胖个体中输注了胰岛素。 Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265.

  28. 胰岛素组血浆细胞间黏附分子（ sICAM-1）浓度降低 140 *:P<0.05 Insulin Infusion Dextrose Infusion 130 Saline Infusion 120 110 % sICAM-1 (ng/mL) 的变化 100 * * 90 80 70 60 50 0 2 4 6 Time (hours) 停止输注 Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265.

  29. 肥胖患者在胰岛素后由单核细胞产生ROS减少（血糖水平基本维持不变，胰岛素治疗中超氧化离子被抑制从50%-60%，而一旦停用，又很快上升）肥胖患者在胰岛素后由单核细胞产生ROS减少（血糖水平基本维持不变，胰岛素治疗中超氧化离子被抑制从50%-60%，而一旦停用，又很快上升） MNC产生ROS% * * * *:P<0.05 Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265.

  30. 0 2 4 6 Time (hours) 在输注胰岛素后NF -B与 NF-B DNA 结合位点的相对结合减少 Insulin Infusion 140 Gel Shift Assay Dextrose Infusion 120 100 * 80 * % Change In Intranuclear NFkB 60 40 20 0 Insulin Infusion Dextrose Infusion Mean  SE. Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265. *:P<0.05

  31. 在胰岛素后血浆单核细胞趋化蛋白(MCP-1) 浓度 % MCP-1的变化 * * *:P<0.05 Adapted from Dandona et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3257-3265.

  32. 胰岛素组激活蛋白（AP-1）与双链寡核苷酸包含的 AP-1 DNA 结合位点间的相对结合明显降低 *:P<0.05 * * * * * Time (hours) 停止输注 Dandona, submitted.

  33. 胰岛素组Eo 小鼠（APO-E基因敲除）大动脉粥样硬化平均损伤面积以及每个小鼠损伤数量减少 在 Eo 小鼠（APO-e基因敲除动物模型，在没有APO-1的小老鼠中，它三个月就会发生动脉粥样硬化) ）中口服胰岛素对大动脉粥样硬化平均损伤面积以及每个小鼠损伤数量的作用 损伤面积 损伤数量 Shamir et al., Art Throm Vasc Biology; 23:104-110, 2003

  34. 胰岛素组Eo 小鼠巨噬细胞内胆固醇代谢明显减少 巨噬细胞胆固醇含量 口服胰岛素对Eo小鼠巨噬细胞胆固醇代谢的作用 胆固醇合成 Shamir et al., Art Throm Vasc Biology; 23:104-110, 2003

  35. 胰岛素受体底物蛋白基因敲除 动物胰岛素的血管保护作用受损 野生型(WT), IRS-1-/-, IRS-2-/- 小鼠典型的袖带损伤血管。 .A, 8 周; B, 20 周; From:   Kubota: Circulation, Volume 107(24).June 24, 2003.3073-3080

  36. 胰岛素对心肌梗死患者的心脏保护作用 血浆葡萄糖水平 Glucose (mg/dl) Time (hours)

  37. 胰岛素对心肌梗死患者的心脏保护作用 血浆胰岛素水平 Insulin (µU/ml) † *† † † † Time (hours) *p< 0.05, TWANOVA, † p<0.05,paired t-test

  38. GIK- MI- 血浆 CRP 与基线相比血浆 CRP (ng/ml) 的增加 *† † Time (hours) *p< 0.01, TWANOVA, † p< 0.05, t-test

  39. GIK – MI 血清 Amyloid A Increase in SAA (ng/ml) from baseline *† † Time (hours) *p< 0.01, TWANOVA, † p< 0.05, t-test

  40. GIK- MI- 血浆 PAI-1 Increase in PAI-1 (ng/ml) from baseline * Time (hours) *p< 0.05, TWANOVA.

  41. GIK- MI- p47phox亚单位 % Increase in P47 phox protein in MNC * † ‡ Time (hours) *p< 0.05, TWANOVA, † p<0.05, t-test, ‡ p< 0.05, paired t - test

  42. GIK- MI- 下壁 CK CK (U/L) * Time (hours) *p < 0.01, Log CK, TWANOVA

  43. GIK- MI- 下壁CKMB CKMB (U/L) * Time (hours) *p < 0.01, Log CKMB, TWANOVA

  44. 胰岛素治疗组肌球蛋白明显降低 P<0.001

  45. 避免 选择促衰老食物 我还要不要吃饭 ？

  46. 新的思维 葡萄糖 大量营养 胰岛素 TZDs 多度营养/肥胖 氧化应激和炎症 氧化应激和炎症 • NF-B • AP-1 • Egr-1 致动脉粥样硬化 致血栓形成 • NF-B • ↑AP-1 • ↑Egr-1 抗氧化 抗炎症 抗动脉粥样硬化 抗血栓形成

  47. 谢谢

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