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第二十一章 基因突变

第二十一章 基因突变. 第一节 基因突变的类型. 体细胞突变 （ somatic mutation ） 生殖细胞突变 （ germ-line mutations ） 转换 （ transition ）是指同类碱基之间的替换。 颠换 （ transversion mutation ）是嘌呤与嘧啶之间的替换。. 突变类型. 中性突变 （ neutral mutation ）多肽链中相应位 点发生的氨基酸的取代并不影响蛋白质的功能 ; 沉默突变 （ silent mutation ）蛋白质中相应位点 是发生了相同氨基酸的取代，即 同义突变。

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第二十一章 基因突变

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Presentation Transcript

  1. 第二十一章基因突变

  2. 第一节 基因突变的类型 • 体细胞突变（somatic mutation） • 生殖细胞突变（germ-line mutations） • 转换（transition）是指同类碱基之间的替换。 • 颠换（transversion mutation）是嘌呤与嘧啶之间的替换。 突变类型

  3. 中性突变（neutral mutation）多肽链中相应位 点发生的氨基酸的取代并不影响蛋白质的功能; 沉默突变（silent mutation）蛋白质中相应位点 是发生了相同氨基酸的取代，即同义突变。 移码突变（frameshift mutation） 回复突变（reverse mutation）， 一类是正向突变（forward mutation）突变方向是从野生型向突变型；另一种是回复突变，其突变方向是从突变型向野生型 抑制突变（suppressor mutation）突变的作用还可以通过其它位点的突变而得到减少或校正。

  4. 第二节 突变的原因 • 一.自发突变（spontaneous mutations） • 突变率（mutation rate）是指在单位时间内某种突变发生的概率. • (一) DNA复制错误 • (二) 自发的化学变化 • 1. 脱嘌呤（depurination） • 2. 脱氨（基）(deamination)作用 • 3. 氧化作用损伤碱基（oxidatively damaged bases）

  5. (一)DNA复制错误

  6. (二) 自发的化学变化1.脱嘌呤

  7. 2.脱氨基

  8. 3.氧化损伤 • 过氧化物原子团（O2-） • （H2O2），（-OH）等需氧代谢的副产物都是有活性的氧化剂， • 它们可导致DNA的氧化损伤， • T氧化后产生T－乙二醇， • G氧化后产生8-氧-7,8二氢脱氧鸟嘌呤、8-氧鸟嘌呤(8-O-G)或“ GO”， • GO可和A错配，导致G→T。

  9. 二. 诱发突变 • (一) 放射线 紫外线、 X-射线、 γ射线、 宇宙射线 • (二) 化学物质 • 1.碱基类似物 • (1) 5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU） • (2) 氨基嘌呤（2-aminopurine 2-AP） • (3)迭氮胸苷（AZT, azidothymidine）

  10. 2.碱基的修饰剂 • (1) 亚硝酸（introus acid, NA） • (2) 羟胺 • (3) 烷化剂，它们的作用是使碱基烷基化 • 3.DNA插入剂 • 原黄素（proflavin） • 吖啶橙（acridine orange） • 溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓 • （etnidium bramide） • ICR的复合物等

  11. (一) 紫外线诱发胸苷二聚体

  12. (二) 化学物质1.碱基类似物 • （1）5-溴尿嘧啶和T很相似，仅在第5个碳元子上由Br取代了甲基 5-BU有，酮式，烯醇式两种异构体，可分别与A及G配对结合

  13. (2) 2-氨基嘌呤(2-AP)也是碱基的类似物，有正常状态和稀有状态两种异构体，可分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到 DNA复制中时，由于其异构体的变换而导致A∶T G ∶ C

  14. 2. 碱基的修饰剂 • (1)亚硝酸（introus acid, NA）有氧化脱氨作用，可使G第2个碳原子上的氨脱去，产生黄嘌呤（xanthine,x），次黄嘌呤 (H) 仍和C配对，故不产生转换突变。但C和A脱氨后分别产生U和次黄嘌呤H，产生了转换，使C∶G转换成A∶T，A∶T转换成G∶C

  15. （2）羟胺只特异地和胞嘧啶起反应，在第4个C原子上加-OH，产生4-OH-C，此产 物可以和A 配对，使C∶G转换成T∶A

  16. (3)烷化剂如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黄酸甲脂（MMS）,亚硝基胍（NG）等，它们的作用是使碱基烷基化，EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-E-G和 O-4-E-T分别和T、G配对，导致G∶C对转换成A∶T对；T∶A对转换成C∶G

  17. 3.DNA插入剂

  18. 4. 体外定点突变 • 1985年加拿大的Michael Smith建立，于1993年获得了诺贝尔化学奖。 • 具体方法有三种： • （1）聚核苷酸介导的用单链模板定点突 变； • （2）双引物法定点突变； • （3）用掺入U的单链为模板进行聚核苷 酸介导的体外定点突变。

  19. 用 Ames法检测诱变剂

  20. 第三节 突变和人类疾病 • 自发突变和人类的疾病 • 一.重复序列异常所引起的遗传病 • 线粒体的脑脊髓病（mitochondlrial encephalomyopathies)是线粒体重复顺序之间产生缺失所致。 • 脆性X染色体综合征 • X-连锁脊髓和延髓肌娄缩，也称Kennedy’s症 • 强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy）

  21. (二) 诱发突变和人类的肿瘤 • 第四节 DNA的修复机 • 一.直接修复（Direct repair） • (一) 通过DNA聚合酶校正修复 • (二)光复活反应 • 光复活（photoreactivation）或光修复（light repair） • 光裂合酶（photolyase),由phr 基因编码 • 烷基转移酶（Alkyltransferases）

  22. 二． 切除修复（excixion-repair） • (一) 一般切除修复 • 切除修复(excixion-repair) • 暗修复（dark repair） • 短-补丁修复（short-patch repair） • 长-补丁修复（long-patch repair） • 着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum）是一种切除修复酶的缺陷

  23. 在E.coli中的切除修复系统 切除：外切酶除去切口间的DNA 损伤：突变的碱基错配或改变DNA结构 合成：DNA pol 合成取代DNA 连接酶封闭缺口 剪切：内切酶在损伤碱基位点两侧剪切

  24. Uvr系统在修复各阶段中的作用UvrAB识别损伤；UvrBC在DNA上切一缺口；UvrD使被标记区解旋Uvr系统在修复各阶段中的作用UvrAB识别损伤；UvrBC在DNA上切一缺口；UvrD使被标记区解旋

  25. (二) 特殊切除修复途径 • (1) AP核酸内切酶修复途径 AP位点 :无嘌呤（apurinic）和 无嘧啶（apyrimidinic）位点 • (2) 糖基酶修复途径 • (3)GO系统

  26. 三、复制后修复 (一) 错配修复（mismatch repair） • (1) 识别错配的碱基对； • (2) 对错配的一对碱基要能准确区别哪一个 是错的，哪一个是对的； • (3) 切除错误的碱基，并进行修复合成。

  27. MutS MutS识别错配位点,并易位到GATC位点。MutH在GATC位点剪切非甲基化链，内切酶从GATC到错配位点降解DNA MutL MutS MutH

  28. (二)重组修复（recombination-repain）

  29. 在E.coli中的提取(retrival)系统

  30. (三) SOS修复系统 差错倾向修复（Error prone repair） Jeam Weigle等发现 UV 感染 细菌(用UV照射过) － 存活率高 λ噬菌体 细菌(UV未照射过) － 存活率低 UV-复活（UV-reactivation），也称W-复活 SOS反应（SOS response）

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