Chronic myeloproliferative disease

1. Chronic myeloproliferative disease • CML: chronic myeloid leukemia • CNL: chronic neutrophilic leukemia • PV: Polycythemiavera • PMF: primary myelofibrosis • ET: Essential Thromboctthemia • CEL-NOS:chroniceosinophilic leukemia, not otherwise spesified • Mastocytosis • Myeloproliferative neoplasm, unclassified

2. Polycythemia • the recent World HealthOrganization (WHO) classification of hematologic malignancies hasdefined polycythemia as : • Hgb>18.5 g/dL for men, >16.5 g/dLforwomen, • Hct >99th percentile of the method-specific range, • or lower valuesbut with a documented unexplained Hgb increase of at least 2 g/dL

4. Polycythemiavera • Polycythemiavera is a clonal stem cell proliferation affecting primarily the erythroidseries, characterized by excessive proliferation of erythroidand also usually granulocytic and megakaryocytic elements in the marrow(panmyelosis)

5. PV:polycythemiavera • جهش در Jak2(Jak2 V617F) در همه بیماران پلی سیتمی ورا مشاهده می شود.این جهش دارای ارزش تشخیصی برای PV هست اما اختصاصی نیست. • گیرنده اریتروپویتین دارای میدان مثبت و میدان منفی است. • میدان منفی EPOR نقش phosphatase داشته و موجب ارسال پیام منفی می شود. میدان مثبت با آنزیم Jak2 در تماس است و فسفریله شدن Jak2 موجب ارسال پیام مثبت می گردد. • کاهش گیرنده C-mpl • افزایش بیان ژن PRV-1 • شایعترین اختلال کروموزومی (20q)del می باشد • PRV-1:polycythemiarubravera gene

6. یافته های بالینی • شیوع در مردان بیشتر از زنان می باشدو معمولا در میانسالی آغاز می گردد. • 2/3 بیماران اسپلنومگالی دارند. • سردرد، تنگی نفس، تاری دید، عرق شبانه،خارش شدید بخصوص متعاقب حمام گرم،قیافه برافروخته وپرخون،خونریزی از دستگاه گوارش و ادراری – تناسلی، خونریزی مغزی

7. یافته های آزمایشگاهی • خون محیطی: • RBCبین 6-12میلیون، Hb بیشتر از18.5 در مردان و16.5 در زنان • پان میلوز(2/3 بیماران شمارش پلاکت بیشتر از 1میلیون ) • در 80% بیماران درمان نشده اختلال عملکردی پلاکتها در پاسخ به ADP واپی نفرین • افزایش NAP score • افزایش ترانس کوبال آمین ، مورامیداز واسید اوریک سرم. • مغزاستخوان: • پان میلوز و هایپر پلازی نرموبلاستیک اریتروئیدی • کاهش یا فقدان آهن ذخیره ای • خوشه های مگاکاریوسیتی پلئومورفیک.

8. Polycythemiavera (PV).This blood smear demonstrates hypochromicmicrocytes(arrows), a feature of the iron deficiency commonly associated with PV. Absent stainable iron onmarrow examination is typical.

9. PV, proliferative phase. The bone marrow biopsy is hypercellular withtrilineagehematopoiesis and loose clusters of pleomorphicmegakaryocytes. Such atypicalmegakaryocytic hyperplasia of PV is not present in secondary polycythemias, and marrowfibrosis is typically minimal in this stage of the disease.

10. معیارهای WHO برای تشخیص پلی سیتمی ورا • Major criteria: • Elevated Hb >18.5 (males) or 16.5 (females) g/dL, or other evidenceof increased red cell volume. • Presence of JAK2 B617F or similar mutation such as JAK2 exon12mutation. • Minor criteria: • BM biopsy showing panmyelosis with prominenterythroidand megakaryocytic proliferation, • low serum erythropoietin, • endogenous colony formation in vitro.

11. diagnosis of polycythemiavera • 2 major criteria + 1 minor criteria or • 1major criteria + 2 minor criteria

12. معیارهای گروه مطاله برای پلی سیتمی ورا • افزایش توده RBC در مردان بیش از36cc/kg وبیشتراز 32cc/kg در خانمها • اشباع اکسیژن شریانی بیش از 92درصد • طحال بزرگ یا دو مورد از موارد زیر • افزایش پلاکت بیش از400000 • افزایشWBC بیش از12000 • مقدار طبیعی یا افزایش یافته فعالیت فسفاتاز قلیاییWBC • افزایش ویتامین B12سرم بیش از900pgr/ccیا ظرفیت پذیرش b12 بیشتر از2200pgr/cc

13. Polycythemiavera is a chronic disease; patients usually live 10–20 years under good control. Phlebotomy, chlorambucil, radioactive phosphorus(32P), and hydroxycarbamide (hydroxyurea) have been used to control the manifestations of the disease. • In about 20%–40% of patients, the spent or postpolycythemicphase occurs with progressive anemia, gradual splenic enlargement, and further elevation of the leukocyte count, with more immature granulocytes and more circulating nucleated red cells. Manifestations at this stage of the disease are indistinguishable from those of myelofibrosis with myeloid metaplasia. • Another late complication of polycythemiavera is acute leukemia or myelodysplasticsyndrome (MDS)

15. PV, post-polycythemic phase. The spent phase of PV is associated with marrowfibrosis and shows peripheral blood and bone marrow changes similar to or identical with changesseen in chronic idiopathic myelofibrosis, including a leukoerythroblastic smear with frequentdacrocytes and giant and bizarre platelets. This blood smear shows a leukoerythroblastic picturewith dacrocytes and giant platelets. Differentiation between spent-phase PV and idiopathicmyelofibrosis may not be possible without a history of PV.

16. Primary Myelofibrosis (PMF) • Chronic idiopathic myelofibrosis (CIM) • Myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM) • Myelosclerosis with myeloid metaplasia (MMM) • Agnogenic myeloid metaplasia • بیماری به صورت اختلال پان میلوز ، کلونال پیشرونده ومزمن است، extramedullaryhematopoiesis وفیبروز در حال پیشرفت BM وجود دارد. • طبق شواهد مگاکاریوسیتها نقش مهمی در پاتوژنز استرومال غیرنرمال BM درMMM دارند.

17. علائم بالینی: • شروع بیماری آرام، هپاتواسپلنومگالی و علائم ناشی از افزایش متابولیسم(کاهش وزن، بی اشتهایی، تعریق شبانه، تب) علائم آزمایشگاهی: • آنمی نرموکروم نرموسیت، آنیزوسیتوزمتوسط و پوئی کیلوسیتوز شدید(داکروسیت،الیپتوسیت) لکواریتروبلاستیک،افزایشLDH و اورات سرم سه ویژگی مهم: • Splenomegaly در حد massive • Leukoerythroblastic reaction همرا با anisocytosis وpoikilocytosis • مقادیر مختلف فیبروزBM

19. CIM: • Pre fibrotic: • عدم وجود آنمی یا آنمی خفیف،پوئی کیلوسیتوزخفیف،ترومبوسیتوز،لکوسیتوز ومیل به چپ، • BM هایپرسلولار و وجود مگاکاریوسیتهای غیر طبیعی، فیبروز ناچیز BM • بزرگی خفیف طحال • Fibrotic: • آنمی نرموسیت نرموکروم، آنیزوسیتوز متوسط ، پوئی کیلوسیتوز شدید، افزایش متوسطWBC و بازوفیلها، لکواریتروبلاستیک و مگاترومبوسیت، کاهش شمارش پلاکت ودر مواردی افزایش بیشتر از یک میلیون، • اسپلنومگالی، • سیتوکاین های مهم در تحریک فیبروبلاستهابرای ترشح کلاژن وبافت رتیکولن: PDGF,TGF-B1,VEGF,Calmodulin, BFGF

21. CIM, prefibrotic phase. The bone marrow biopsy may show trilineage hyperplasia asshown here, particularly early in the diseasewhen marrow fibrosis is less prominent

22. CIM, fibrotic phase. Bone marrow biopsies during the fibrotic phase of CIM show areplacement of marrow cellularity by fibrosis

23. Blood film shows blasts, neutrophilia,and teardrop RBCs

24. 50درصد موتاسیون Jak2 V617F دارند. • 5درصد موتاسیون Mpl W515L/K دارند. • در بیماران PMF سلولهای CD34 بیشتری نسبت به سایر اختلالات میلو پرولیفراتیو در گردش خون مشاهده می شود. • اختلالات سیتوژنتیک: +8, +9,del(20q), del(13q), del(5q), t(1,6) • پلگر کاذب، ANAو RF مثبت ، افزایش مونوکلونال ایمونوگلوبولینها، افزایش LDHو کاهش کلسترول در PMF گزارش گردیده است. • تست تجمع پلاکتی در پاسخ به اپی نفرین و کلاژن در غالب موارد اختلال دارد.

25. Treatment: • Androgen preparations, corticosteroids, and erythropoietin are helpfulin control of anemia. • Median survival has been about 5years—considerably less than that of polycythemiavera; however, somepatients live longer, and in thosepatients, the terminal event is frequentlyan acute leukemia. • Recent therapeutic advances with durable remission ofcytopenias have been reported with thalidomideand prednisone. • Hydroxyurea is used in patients who require control of excessmyeloproliferation.

26. مواردی که افزایش فیبروز BM گزارش شده است • CIMF • M7 • HCL • سندرم پلاکت خاکستری • عفونت قارچی BM • فیبروز اتو ایمیون • متاستاز سرطان به BM • نارسایی کلیه • هایپر پاراتیروئیدیسم • لنفوم هاجکین • تشخیص CIM از بقیه موارد • PB: افزایش مگاکاریوسیتهای dwarf وپلاکتهای bizare • BM: افزایش خوشه های مگاکاریوسیتی و بازوفیل ها • موتاسیون Jak2 یا گیرنده C-MPL

27. Essential Thrombocythemia • Thrombocythemia is a clonalmyeloproliferative disorder primarily affecting the megakaryocytic lineage with the principal manifestation of sustained thrombocytosis. • The most striking feature is the marked increase in platelets (≥450 × 109/L; usually >1000 × 109/L), often with abnormal and giant forms, and usually accompanied by fragments of megakaryocytes. Neutrophilicleukocytosis is sometimes present. Hypochromicmicrocytic anemia due to chronic blood loss is present in many cases.

28. Criteria of the WHO for the diagnosis of thrombocythemia • Sustained platelet count ≥450 × 109/L. • BM biopsy showing proliferation of mainly megakaryocytes with enlarged mature nuclei, no increase or left shift of granulopoiesis or erythropoiesis. • Not meeting WHO criteria for polycythemiavera, PMF, BCRABL1– positive CML, MDS, or other myeloid neoplasm. • Demonstration of JAK2 V617F mutation or, in its absence, no evidence of reactive thrombocytosis.

29. Essential thrombocythemia (ET). Peripheral blood findings in ET include a thrombocytosis with large and giant platelets and normal erythrocytes (as shown here). A mildleukocytosis, usually less than 30,000/μL, also may be present, as can circulatingmegakaryocyte nuclear fragments or even micromegakaryocytes.

30. 40-50 درصد موارد جهش Jak2 V617F وجود دارد. • حدود 1درصد جهش MPL W515L/K وجود دارد. • مهمترین علامت بالینی خونریزی یا ترومبوز می باشد. • اختلال عملکرد پلاکتها(تست تجمع پلاکتی با محرکهای اپی نفرین ، کلاژن و ADP مختل می شود.) و کاهش اکتسابی VWF ( در پلاکت بالای یک ونیم میلیون) وجود دارد. • افزایش پلاکت علاوه بر در موارد واکنشی( آنمی فقرآهن، برداشتن طحال، بعد از جراحی، عفونت و التهاب) در اختلالات دیگر میلوپرولیفراتیو(CML، میلوفیبروز در مرحله pre fibrotic، MDSها بویژه del(5q)) دیده می شود. • افزایش کاذب پتاسیم و فسفر در تستهای بیوشیمی در ET دیده می شود. • ET اغلب در دهه 5 زندگی با توزیع برابر مرد وزن ودر دهه سوم با شیوع بیشتر در زنان می باشد.

31. CNL: Chronic Neutrophilic Leukemia • لکوسیتوز با ارجحیت سلولهای بالغ نوتروفیلی و افزایش نوتروفیل بدون علت • WBC بیشتر از 25000(80% نوتروفیل وباند ، 10% سلولهای نارس گرانولوسیتی)، Shift to left گرانولوسیتی همراه باند و toxic granulation • Splenomegaly, hepatomegaly، خونریزیهای پوستی- مخاطی، خارش ونقرس • BM هایپرپلازی گرانولوسیتی با نسبتM/E بیش از20/1 • 90درصد سیتوژنتیک طبیعی ولی موارد گزارش شده:+9,+8 , del(20q), del(11q)

32. Chronic neutrophilic leukemia (CNL).Peripheral blood findings of CNL includea neutrophilia, A bone marrow biopsy discloses a myeloid hyperplasia with no increase in blasts

33. Chronic Eosinophilic Leukemia, Not Otherwise Specified, and Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome • تکثیر کلونال و مزمن ائوزینوفیلها، درPB بیش از 1500 ائوزینوفیل غالبا بالغ و کمتر از20% بلاست در PB یاBM • با شرایط زیر بهتر است سندرم هیپرائوزینوفیلیک ایدیوپاتیک مورد استفاده قرار بگیرد: • تعداد بلاست افزایش نیابد. • افزایش ائوزینوفیلها کلونال نباشد. • درگیری واختلال عملکرد عضو باشد. • میزان ائوزینوفیلها حداقل به مدت 6ماه ثابت باشد. • ناهنجاریهای سیتوژنتیک کلونال درCEL: +8, i(17q) ,t(8,13), t(8,9), t(6,8), jak2 V617F, +10

34. Marked eosinophilia of unknown cause, suggesting hypereosinophilic syndrome, peripheral blood (×1000).

35. Myeloid and Lymphoid Neoplasms with Eosinophilia and Abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 • This disease category was established in the 2008 WHO Classification for a group of myeloid neoplasms associated with eosinophilia that have genetic abnormalities resulting in abnormal tyrosine kinases that may be successfully treated with tyrosine kinase inhibitors, of which the prototype is imatinib. It and related drugs have been used successfully in the first two conditions listed in this group.

36. PDGFRA • شایعترین نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو ناشی از جابه جایی ژن PDGFRA در نتیجه حذف بینابینی 4q12 می باشد.نمای بیماری CEL وائوزینوفیلی با بیش از 1500 در خون محیطی • 17 برابر بیشتر در آقایان و اوج سن درگیری 25 تا 55 • PB: ائوزینوفیلی همراه با ائوزینوفیلهای دیسپلاستیک • BM: افزایش سلولاریته و اشکال نارس ائوزینوفیلی واحتمالا افزایش بلاست و ماست سل و کریستالهای شارکوت لیدن • جابه جاییهای دیگر PDGFRA می تواند در مواردی تظاهرات AML و لوسمی/لنفوم لنفوبلاستیک T(T-LBL) داشته باشد. • در مواردی t(4,22)(BCR/PDGFRA) با بروز لوسمی با مرفولوژی بینابینی CML و CEL مشاهده می شود.

39. PDGFRB • غالبا با جابه جایی t(5,12) با ادغام ژنهای ETV6/PDGFRB روی می دهد و شبیه CMML با ائوزینوفیلی می باشد. • در این جابه جایی تکثیر گرانولوسیتها، مونوسیتها و ائوزینوفیلها و گاهی ماست سلها دیده می شود. • اغلب در سنین میانسالی اما با دامنه سنی گسترده روی می دهد. • نسبت مرد به زن 2به 1 است. • بیماری بسیار حساس به imatinib می باشد. • +21 بطور ثانویه شایع می باشد. • جابه جایهای دیگرPDGFB ممکن است همراه سایر مرفولوژی ها ازجمله CEL وافزایش ائوزینوفیل در نمای MDS یاCML آتیپیک باشد.

41. FGFR1 • FGFR1 در ناحیه 8p11 قرار دارد. • اختلالات هماتولوژیکی آن ممکن است به صورت زیر باشد: • سندرمهای میلوپرولیفراتیو، AML، لوسمی با فنوتیپ مخلوط، لوسمی ولنفومهای T وبه میزان کمترB که در 90درصد موارد ائوزینوفیلی وجود دارد. • پیش آگهی بیماری ضعیف است.

42. Mastocytosis • Mastocytosis is a clonalneoplasticproliferation of mast cells involvingskin, BM, lymph nodes, and/or spleen. • Mastcells normally are mononuclear cells with central nuclei, clumped chromatin,and dense basophilic granules. • Mast cells may be identified in tissue using Giemsa or toluidineblue stain and immunohistochemistry. • Mast cell tryptase is the most specificmarker, but cells also express CD117, as well as CD45, CD33, CD68,CD2, and CD25. • Mast cells lack myeloperoxidase but often express chloroacetateesterase.

43. Mastocytosis is associated with mutations of the KIT proto-oncogenethat encodes the tyrosine kinase receptor for stem cell factor (SCF), mostfrequently, KIT D816V with CD117 expression. • Diagnostic testing should include immunologic assays(immunohistochemistry and/or flow cytometry) for CD117, CD2, CD25,and tryptase, as well as assays for KIT D816V mutation in marrow, blood,or other extracutaneous organs for systemic disease.

45. Most mast cells are spindled in appearance with abundant pinkcytoplasm and elongated oval nuclei. Granules are not readily apparent in this preparation. A rimof eosinophils and scattered plasma cells encircle the nodule.

47. Myeloproliferative Neoplasm, Unclassifiable • These are disorders with features ofmyeloproliferative neoplasm (MPN)but which do not meet criteria for a specific entity or have intermediatefeatures

48. به وسیله زحمت بسیار است که آدمی به درجه های والا وآسایش همیشگی می رسد. امام علی (ع)