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結核病 治療中發生肝炎患者，重新給予標準抗結核處方時，不同加藥流程之 成效

結核病 治療中發生肝炎患者，重新給予標準抗結核處方時，不同加藥流程之 成效. 簡榮彥醫 師 2012.03.13. 前言. 結核病是目前世界上最重要的感染症。 根據世界衛生組織的估計，在 2001 到 2010 年間患有結核菌的人約有三億人 結核菌易產生抗藥性，必須同時合併使用多種抗結核藥物進行治療。 台灣建議的標準抗結核處方為合併使用 Rifampicin 、 Isoniazid 、 Pyrazinamide 及 Ethambutol 。. 前言.

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結核病 治療中發生肝炎患者，重新給予標準抗結核處方時，不同加藥流程之 成效

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  1. 結核病治療中發生肝炎患者，重新給予標準抗結核處方時，不同加藥流程之成效結核病治療中發生肝炎患者，重新給予標準抗結核處方時，不同加藥流程之成效 簡榮彥醫師 2012.03.13

  2. 前言 • 結核病是目前世界上最重要的感染症。 • 根據世界衛生組織的估計，在2001到2010年間患有結核菌的人約有三億人 • 結核菌易產生抗藥性，必須同時合併使用多種抗結核藥物進行治療。 • 台灣建議的標準抗結核處方為合併使用Rifampicin、Isoniazid、Pyrazinamide 及Ethambutol。

  3. 前言 • 前人的研究顯示Rifampicin、Isoniazid、Pyrazinamide皆有肝毒性，合併使用時，發生肝炎的機率更高( 約有10~40% 會引發肝炎) • 必須等病人肝炎治癒後，再重新逐步使用上標準抗結核處方，並試圖找出會引起肝炎的藥物 • 大部份的病人(約90%以上)的患者仍然可以順利使用上標準抗結核處方 • 但如何安全的重新逐步給藥(rechallenge)，以儘早使用上標準抗結核處方，目前仍無共識

  4. Rechallenge • 英國(BTS)/Taiwan的建議 • 方式：由每種藥物之小量劑量逐漸加量和加藥 • 優缺點: • 耗時 • 病患並無法得到足夠的藥物濃度及種類 • 可能會繼續散佈結核菌。 Thorax 1998;53;536-548

  5. Rechallenge • 美國(ATS)的建議 • 方式：直接給予每種藥物之標準劑量3-7天後，逐一加藥 • 優缺點: • 縮短重新給藥時間 • 得到較足夠的藥物濃度及種類 • 儘早停止繼續散佈結核菌。 AJRCCM 2006:174; 935–952

  6. 175 patients Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839

  7. 19 patients (10.9%) had recurrence of hepatitis during follow-up. • 8, 6, and 5 patients had recurrence of hepatitis in arms I, II, and III, respectively (p=0.69). Clinical Infectious Diseases 2010; 50:833–839

  8. 目的 • 如何在最短的時間內，安全的重新使用上標準抗結核處方 • 重新上藥時，肝炎的復發率 • 了解各種藥物引發肝炎的機率 研究設計 • 隨機分組 Randomizedcontrol • Open-Label

  9. Patients • Inclusioncriteria： • 於結核病治療過程中，發生肝炎 • 治療前GOT/GPT正常者 • 治療後，有肝炎症狀且GOT/GPT上升超過正常值的三倍 • 治療後，無肝炎症狀且GOT/GPT上升超過正常值的五倍 • 治療前GOT/GPT不正常者，TB治療後，上升超過TB治療前的兩倍 • 發生肝炎後，需全部停止Isoniazid，Rifampicin 及 Pyrazinamide • 年紀>= 18 歲。 • HIV (-)。 • T-bilirubin <= 2.5 mg/dL。 • 不曾有Isoniazid或Rifampin或Pyrazinamide的過敏反應。 • Exclusioncriteria： • 屬於 Child 分類 B 級或 C 級的肝硬化病患。 • 目前懷孕或授乳。 • 預期存活不超過一年。

  10. 研究流程： • 停止Isoniazid，Rifampicin 及 Pyrazinamide • 填寫同意書 • 檢查： • 各項肝功能指數（GOT/GPT、T/D bilirubin、ALP/GGT，Albumin，PT/PTT，AFP(Alpha-fetal protein)） • 病毒性肝炎指標(Anti-HAV IgM, Anti-HBs, HBsAg, Anti-HBcIgM, HBeAg, Anti-HBe and Anti-HCV) • HBV、HCV病毒量檢測(HCV RNA and HBV DNA) • 等待肝炎恢復：GOT/GPT檢查每週兩次，直至GOT/GPT回復至正常值的兩倍以內

  11. 開始重新給抗結核病藥物 • 隨機分組：電腦產生亂數進行隨機分組 • 標準加藥組 • 緩慢加藥組 • 重新給藥後追蹤:每2週抽血檢查共2次，追蹤2個星期 註*:若severe hepatitis (GOT/GPT上升>=8倍，不re-challenge PZA)

  12. 再次發生肝炎(GOT/GPT再度上升兩倍以上) • 全部停止Isoniazid，Rifampicin及Pyrazinami • 各項肝功能指數（GOT/GPT、T/D bilirubin、ALP/GGT） • 待肝炎恢復後，由主治醫師依專業臨床判斷使用其他藥物繼續治療

  13. Pilot study

  14. Pilot study

  15. 樣本數估計: • 先前生策會的Pilot study顯示，成功重新使用上第一線抗結核藥物的機率依不同方法約為60% • 以=0.05 及 power=0.8 來估計，需要的sampling size，約為各組24人

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