Prof. Maurizio Pietro Faggioni

1. Accademia Alfonsiana Gli xenotrapianti Prof. Maurizio Pietro Faggioni

3. M. P. FAGGIONI, I problemi etici degli xenotrapianti, “Studia Moralia” 41 (2003) 243-275. PONT. ACCADEMIA DELLA VITA, La prospettiva degli xenotrapianti, Città del Vaticano 2001

4. Introduzione • Il trapianto rappresenta per molti malati una terapia risolutiva o capace, almeno, di migliorarne sensibilmente la qualità della vita. • Superati brillantemente i problemi del rigetto attraverso potenti mezzi farmacologici e una organizzazione accurata sul territorio, resta lo scoglio della cronica scarsezza di organi e di tessuti di provenienza cadaverica.

5. Una delle vie imboccate per reperire gli organi e i tessuti necessari per il trapianto è costituita dallo xenotrapianto: il trapianto di cellule, tessuti o organi interi da un animale all’uomo. Le specie migliori - per motivi biologici - sono il maiale, il babbuino, lo scimpanzé. Per motivi pratici (soprattutto facilità di allevamento) il maiale è la specie più studiata.

7. Precisazioni terminologiche • In base alla relazione genetica fra donatore e ricevente si distinguono: • autotrapianti, quando un tessuto viene trasferito da una sede all’altra dello stesso organismo (es. osso per stabilizzare una frattura); • isotrapianti fra individui geneticamente uguali (in pratica gemelli monozigoti); • allotrapianti o omotrapianti: fra individui geneticamente diversi, ma della stessa specie; • xenotrapianti o eterotrapianti: fra individui appartenenti a specie diverse.

8. 1. Storia degli xenotrapianti

9. La preistoria degli xenotrapianti risale ad alcuni secoli fa. Sono state tentate trasfusioni di sangue animale, soprattutto di agnello, nell’uomo nel XVII e XVIII secolo

10. innesti di pelle di pecora e perfino di rana praticati nel XIX secolo; • tentativi di trapianto di reni di maiale e di capra nell’uomo compiuti nei primi decenni del XX secolo; • trapianti di gonadi animali praticati in quegli stessi anni dal dottor S. Voronoff.

12. La stagione moderna dei trapianti xenogenici inizia tra gli anni '60 e gli anni '70 del XX secolo.

14. Negli anni '80, fu trapiantato in una bambina (Baby Fae) un cuore di babbuino, che sopravvisse solo per breve tempo a causa del rigetto.

15. Negli anni '90 i tentativi si sono moltiplicati • 3 trapianti di cuore e 1 di fegato di maiale, ma nessun paziente è sopravvissuto più di un giorno. • Sopravvissero più a lungo (70gg. e 26gg.) 2 pazienti trapiantati da Starlz con fegato di babbuino.

16. Negli ultimi 10 annici sono stati sensibili progressi per la fase preclinica (con modelli animali, da maiale a primate)

17. Cuori da maiale transgenico sono sopravvissuti per 6 mesi in primati non umani (in sede eterotopica) Kuwaki K, Tseng YL, Dor FJ et al. Heart transplantation in baboons using a1,3-galactosyltransferase geneknockout pigs as donors: initial experience. Nat Med 2005; 11: 29–31.

18. Cuori di maiali sono sopravvissuti per 2 mesi in babbuini in sede ortotopica, con usuale immunosoppressione McGregor CGA, Byrne GW, Vlasin M et al., Preclinical orthotopic cardiac xenotransplantation. JHLT 2009; 28: S224.

19. Applicazioni cliniche attuali nell’uomo Finora gli unici risultati concreti sono • l’uso di valvole cardiache porcine e bovine • L’impiego di bioreattori con epatociti porcini In fase avanzata il trapianto di insulae del Langerhans per la cura del diabete insulino-dipendente. Il grande problema resta quello degli organi solidi (cuore, rene, fegato …)

22. 2. PROBLEMI TECNICI DEGLI XENOTRAPIANTI

23. Compatibilità biologica • Rigetto • Infezioni

24. Problemi tecnici - compatibilità • Nei pazienti di Starlz trapiantati con fegato di babbuino, il fegato trapiantato mostrò un fun-zionamento sufficiente a sostenere la vita, anche se sintetizzava proteine di babbuino e i livelli ematici delle proteine erano di tanto in tanto quelli caratteristici del babbuino e non dell'uomo. • Un problema per la piena funzionalità dell’organo animale nell’uomo sta nella compatibilità molecolare delle proteine prodotte con l’organismo umano e nella possibilità che l’organo trapiantato sia controllabile dall’organismo ricevente secondo i parametri tipici della fisiologia umana.

25. Problemi tecnici - infezioni • Esiste il pericolo che gli organi animali trasmettano malattie infettive. • Considerazioni di ordine etico e pratico, nonché il più grave rischio di trasmissione di infezioni tra specie zoologicamente affini, hanno portato ad escludere le scimmie. • Si è passati ai suini, sebbene anche il maiale rappresenti una possibile fonte di zoonosi attraverso due vie: agenti infettivi ordinari e retrovirus suini.

26. I retrovirus suini Ci sono, integrate stabilmente nel DNA del maiale (come in tutti i mammiferi, uomo incluso), sequenze virali che codificano per retrovirus(PERV o Porcine Endogenous RetroViruses). Si è dimostrato che i PERV possono infettare in vitro cellule umane.

27. Problemi tecnici - rigetto Un terzo ostacolo è il rischio di rigetto dell’organo trapiantato da parte dell’organismo del ricevente, fenomeno presente anche nel caso di allotrapianti fra uomo e uomo, ma tanto più intensonello xenotrapianto quanto maggiore è la differenza fra antigeni umani e antigeni animali.

28. Nel trapianto da maiale a primate (umano o non umano) il rigetto si presenta secondo quattro modalità: • il rigetto iperacuto, causato dagli anticorpi xenoreattivi e dal complemento del ricevente. • il rigetto acuto vascolare studiato nel trapianto di cuore di topo nel ratto. • il rigetto per l’intervento delle cellule-T, come nell’allotrapianto; • il rigetto cronico (ipotetico, quando l'organo trapiantato avesse superato tutte le precedenti fasi di rigetto).

30. Come evitare il rigetto? La modificazione genetica degli animali donatori e l'uso di nuovi farmaci immunosoppressori sono i due approcci attualmente considerati per prolungare la sopravvivenza di uno xenotrapianto. • Per la modifica genetica si possono seguire due strade: • Knock out:un dato gene endogeno dell’animale non viene più espresso; • Transgenesi:modificazione dell’animale mediante l’introduzione nel suo patrimonio genetico di nuovi geni di provenienza umana.

31. L’inattivazione (“knock out”) del gene responsabile dell'espressione dell'antigene α-gal sulle cellule endoteliali di suino dovrebbe diminuire uno degli stimoli al rigetto

32. Produzione di maiali transgenici per geni umani

34. Quali prospettive? Permangono molti ostacoli all’introduzione in clinica dello xenotrapianto e non pochi studiosi hanno espresso il loro scetticismo. Sembra però che, a poco a poco, le prospettive si facciano più promettenti.

35. 3. PROBLEMI ETICI

36. Uso e manipolazione degli animali Identità del ricevente Rischio sanitario Politiche sanitarie

37. Uso degli animali • Un problema etico preliminare è quello della liceità dell’uso e della manipolazione genetica degli animali. • Nel pensiero occidentale classico, l’idea di uomo si è costruita in contrapposizione all’idea di animale. • Il diritto umano sulla natura era ammesso pacificamente dalla maggior parte dei modelli cosmo-antropologici tradizionali, sullo sfondo di una visione del rapporto fra uomo e mondo non umano, decisamente sbilanciata sul versante antropologico.

38. Il meccanicismo che caratterizza il nascere della biologia moderna fornì una base scientifica allo sfruttamento animale. Centrale è la posizione di R. Descartes (Cartesio).

39. Secondo Cartesio (1596-1650) gli animali sono semplici automi, sono macchine meravigliose, ma nulla più.

40. Valore della vita animale Il dibattito della filosofia animalista ha condotto a rivedere questa posizione e a considerare la questione del valore intrinseco della vita animale e quindi del riconoscimento di alcuni essenziali diritti agli animali o, almeno, di una responsabilità dell’uomo verso l’animale. Dal riconoscimento agli animali di un valore irriducibile alla loro utilità per l’uomo, ne segue il principio che anch’essi devono essere trattati in modo da rispettare per il loro valore intrinseco.

41. Non è vero che la vita animale e la vita umana hanno lo stesso valore… • …ma non è neppure vero che soltanto la vita umana ha valore: anche i viventi non umani sono portatori di un bene e di un valore. • In questo riconoscimento del valore intrinseco e non solo strumentale della vita animale sta la maggiore divergenza con l’impostazione teologica tradizionale (cfr. S. Th. II-II, q. 64, art. 1).

42. Il dovere di rispettare il valore della vita animale si impone con tanta maggior forza quanto più elevata è la posizione della specie considerata nella scala zoologica, soprattutto a quelli che sembrano dotati di barlumi di autocoscienza, come le scimmie antropomorfe .

43. Introdurre una teoria del valore intrinseco della vita animale cambia i termini del dibattito morale: dovrò sempre avere una giustificazione adeguata per sopprimere o manipolare un animale. • Nel conflitto tra il rispetto della vita animale e il soddisfacimento di un interesse o bisogno umano secondario, come il desiderio di sfoggiare una pelliccia, prevale il valore della vita animale. • Se il sostentamento o la cura della vita umana chiede il sacrificio della vita animale, questo è in linea di principio lecito.

44. Riguardo all’uso degli animali per gli xenotrapianti, trattandosi di specie elevate nella scala zoologica, bisognerà procedere con cautela e rispetto. • Non ci sono problemi insormontabili nell’allevare gli animali e usarli come fonte di organi per curare patologie umane potenzialmente mortali. • Questo è, almeno, il punto di vista umano …

46. Problemi etici nell’uso degli animali • Riguardo alla specie animale usata non esistono problemi di principio, anche se occorrerà valutare la diversa sensibilità e intelligenza fra animali di specie differenti e la necessità di non mettere in pericolo di estinzione, attraverso un uso sconsiderato, la sopravvivenza di una specie. • In alcune culture e ambiti religiosi potrebbero esistere preclusioni tabuistiche verso l’impiego di certi animali, come p. es. il maiale.

47. Dal punto di vista etico risultano più discussi gli interventi di ingegnerizzazione degli animali per rendere i loro tessuti più compatibili con quelli umani e ridurre l’entità del rigetto.

48. Liceità della transgenesi uomo-animale La possibilità di operare tali modificazioni genetiche, utilizzando anche geni di origine umana, nel rispetto dell’animale e della biodiversità, è moralmente accettabile in vista di benefici significativi per l’uomo stesso PONT. ACCADEMIA PER LA VITA. La prospettiva degli xenotrapianti, 2001, n. 15.

49. Modifica genetica degli animali - linee guida della PAV Pur riconoscendo la ragionevolezza della manipolazione genetica degli animali, esistono alcune condizioni etiche da rispettare: • fare attenzione al benessere degli animali geneticamente modificati, in modo da valutare l’effetto dell’espressione del transgene, le even-tuali modificazioni degli aspetti anatomici, fisiologici e comportamen-tali, limitando i livelli di stress e di dolore, di sofferenza ed angoscia; • considerare gli effetti nella progenie ed eventuali ripercussioni nei riguardi dell’ambiente; • tenere gli animali ingegnerizzati sotto stretto controllo e non rilasciarli nell’ambiente; • minimizzare il numero degli animali usati nella sperimentazione; • prelevare organi e/o tessuti in un unico intervento chirurgico; • sottoporre ogni protocollo di sperimentazione sull’animale al parere di un comitato etico. La prospettiva degli xenotrapianti, n. 15.

50. POLEMICHE Tonti-Filippini et al., Ethics and Human-Animal Transgenesis, “The National Catholic Bioethics Quarterly”, 2006. “The authors of the Academy's document … do not discuss the significance of the human genome in the formation and in the generation of a human life, and the consequent moral significance of using parts of the human genome to generate a being that is, in part, genetically of human origin”.