骨化三醇与骨骼相关 疾病的治疗

1. 骨化三醇与骨骼相关疾病的治疗 南京市代谢性骨病防治研究中心 南京大学医学院附属鼓楼医院骨科 林 华

2. 骨化三醇 • 来源：内源性 - 皮肤（主要） 肝脏 • 靶器官：骨、内分泌腺、神经、泌尿 生殖系统、肠道、皮肤、肌 肉、肿瘤等等。 • 作用环节：骨化三醇受体（VDR）

3. 骨化三醇的生理作用 • 对肠道的作用： • 钙结合蛋白(CaBP)：骨化三醇诱导合成，结合2个钙离子 • Ca-ATP酶-ALP：钙泵作用 —— 促进小肠钙、磷吸收

4. 骨化三醇的生理作用 • 对肾脏的作用：促进钙、磷重吸收、促进成骨 • 近来的研究认为：骨化三醇直接增加肾小管对钙的重吸收，但并不直接增加肾小管对磷的重吸收，对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作用而达到。

5. 骨化三醇的生理作用 • 对骨骼的作用： 骨化三醇对骨代谢的影响是双向性的，既可促进骨吸收、骨溶解,又能加速骨形成、骨矿化,同时又能调节骨胶原的合成

6. 对骨骼的作用 • 骨化三醇与PTH协同促进破骨细胞的溶骨。 • 研究发现：骨化三醇可能是通过成骨细胞产生骨吸收浓度梯度，从而促进破骨细胞的形成和溶骨作用的发生。

7. 对骨骼的作用 • 骨化三醇对骨形成和骨矿化的促进作用是通过直接刺激成骨细胞而实现的（VDR） 生理浓度骨化三醇 - 成骨功能↑ 药理浓度骨化三醇 - 破骨功能↑

8. 对骨骼的作用 • 骨化三醇对骨胶原的合成也有一定的影响 • 研究认为骨化三醇能促进脯氨酸合成骨胶原，但也有研究发现骨化三醇可抑制前胶原的转录

9. 对内分泌腺的作用 • 甲状旁腺（PTH):骨化三醇可通过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性而间接抑制PTH水平，也可直接抑制甲状旁腺细胞增殖,抑制PTH的合成与释放 • 垂体 • 胰腺

10. 对蛋白聚糖合成的作用 • 通过对动物生长骺板的软骨细胞培养发现：一定浓度的骨化三醇可促进软骨细胞内蛋白聚糖的合成

11. 对免疫及细胞分化的调节 • 骨化三醇有一定的免疫调节功能：巨噬细胞和激活的T细胞、B细胞上均有VDR • 骨化三醇能诱导细胞的分化，抑制某些肿瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成骨肉瘤细胞等），并有治疗白血病的可能性

12. 对肌肉、神经系统的调节 • 基因方式：肌母细胞的VDR • 非基因方式：在肌细胞膜水平调控 • 诱导合成神经生长因子 —— 提高肌力，缓解疼痛 增强神经肌肉协调性，防止跌倒

13. 钙、骨化三醇与骨质疏松 • 钙： 人体最重要的元素 骨骼的生长、发育 神经介质传递 肌肉活动 细胞分泌 凝血功能

14. 钙、骨化三醇与骨质疏松 • 钙元素的吸收减少是人体骨骼系统退变的一个因素，但就大多数骨骼代谢性疾病而言，如骨质疏松，其根本的发病原因是由于体内激素调节系统紊乱而导致的内分泌代谢异常，这种代谢异常使得骨骼对钙元素的摄取、吸收和利用能力下降而出现病变

15. 钙、骨化三醇与骨质疏松 • 传统观点：钙与人体骨量密切相关，钙可使青少年骨骼生长发育加速，骨矿含量增加。补钙是老年人防治骨质疏松的重要手段

16. 钙、骨化三醇与骨质疏松 • 新近观点：钙对青少年骨骼生长发育的促进作用是短暂的。绝经早期的高钙补充无法减缓骨量的丢失。日常生活中高钙食物的摄入可预防骨质疏松的理论也是不全面的。钙剂的功效近年来不断受到怀疑

17. 钙、骨化三醇与骨质疏松 • 更令人吃惊的是美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了50%，髋部骨折发生率随钙剂的高量摄入而明显增加

18. 钙与骨化三醇的联合 • 适量的钙与骨化三醇的联合应用，是骨质疏松治疗的重要手段 • 机制： 肠钙吸收增加 —PTH分泌减少 促进不全钙化骨的完全钙化

19. 骨化三醇应用可消除 高钙所致的副作用 • 人体内钙的平衡可通过低剂量的骨化三醇补充而保持，骨质疏松时骨化三醇的缺乏比钙的不足更为重要。钙剂只有在骨化三醇的作用下方可被骨骼有效的利用。

20. 钙与骨化三醇的联合 • 我们的研究证明：适量的钙与骨化三醇的补充不仅可确实提高骨量，还可有效地改善骨骼生物力学性能，减少骨质疏松骨折的发生

21. 骨化三醇与骨折的治疗 1,25(OH)2D3： • 骨折愈合过程中的重要系统性因子，血浆中的1,25(OH)2D3定位于骨痂，并在骨折愈合过程中调节细胞活性。 • 骨折愈合过程中，骨痂细胞膜上发现骨化三醇受体/结合蛋白，提示骨化三醇直接参与骨折的修复并发挥生物效能。

22. 骨化三醇与继发性骨质疏松 • 辅助治疗的重要手段，主要通过对肠、甲状旁腺、肾及骨骼的作用 • 免疫系统疾病：免疫功能的调节 • 肿瘤 ：细胞分化的调节 继发性骨质疏松治疗的前提：原发疾病的控制和治疗

23. 骨化三醇治疗骨质疏松骨折 • 骨质疏松的治疗 • 继发骨质疏松的治疗 • 骨折的治疗 • 骨质量的提高 • 促进骨形成 改善骨质量

24. 骨化三醇与骨性关节炎 • 各种非生理的机械或免疫等因素的影响，关节软骨基质降解、缺失，伴随着关节软骨的异常修复和软骨下骨的重建及骨赘形成 ：骨性关节炎（OA） • 软骨基质包括：水分、胶原、蛋白聚糖和非胶原蛋白

25. 骨化三醇对胶原的合成及蛋白聚糖的合成均有良好的促进作用骨化三醇对胶原的合成及蛋白聚糖的合成均有良好的促进作用 • 关节的生物力学性能包括：稳定性、润滑性和负荷分布特性 • 肌肉性能直接影响到关节的稳定性和负荷分布 • 骨化三醇对肌肉、神经功能的调节作用 • 骨化三醇：骨性关节炎的病因治疗

26. 骨化三醇与关节置换 • 局部及全身骨质疏松治疗 • 假体稳定及其松动预防 • 全身肌力及关节功能恢复 • 预防和治疗异位钙化

27. 活性VitD的临床应用 • 活性VitD水平的体内反映指标 • 何谓正常活性VitD水平 • VitD需求的剂量 • VitD补充剂量是否随年龄而变化 • VitD补充的安全高界 • 活性VitD的临床应用、监测

28. 活性VitD水平的体内反映指标 • 血清25（OH）D3水平是人体内活性VitD的真实反映指标，不仅如此，它还提示了人体对钙的吸收能力以及活性VitD3的功能

29. 何谓正常活性VitD水平 • 大多数学者认为活性VitD的正常低限应为25（OH）D3控制的PTH水平最低，其中PTH的水平波动范围在80-120nmol/l以内，目前认为PTH水平是反映体内活性VitD是否不足的重要指标 • Parfitt认为轻度至中度的活性VitD不足不会引起佝偻病和骨软化，但如同钙吸收障碍一样会导致骨质疏松

30. VitD需求的剂量 这是一个十分重要但依然有待继续研究的问题，食品和营养委员会(The Food and Nutrition Board ,FNB）推荐剂量为老人600IU（15μg）/天，Vieth则认为至少老人应补充800IU（20μg）/天，而高限为4000IU（100μg）/天

31. VitD补充剂量是否随年龄而变化 • 这是一个很难说明的问题，因为口服和皮肤合成的活性VitD无特异性区别，且很难予以测定，但可以肯定的是随着年龄的增大，人体将越来越依赖口服补充VitD

32. VitD补充的安全高界 • 食品和营养协会（FNB）指定2000IU（50μg）/天是VitD补充的安全高界，这里必须说明的是活性VitD中毒也是一个十分棘手的问题，在此之前人们甚至提出VitD的补充范围为1000IU-10000IU/天

33. 活性VitD的临床应用、监测 血清25（OH）D3水平是人体对活性VitD是否缺乏的最佳评价指标，至今认为32ng/ml（80nmpl/l）是其最低基线。1000IU（25μg）/天的VitD补充对人体来说是绝对安全的

34. 骨化三醇临床应用的注意点 • 钙调激素，注意“治疗窗”的掌握与控制 • 尿钙、血钙的临床检测常规。高尿钙症是活性VitD早期中毒的重要指征。（女性<200mg/d ，男<300mg/d。）

35. 骨化三醇临床应用的注意点 • 对于持续服用骨化三醇的患者应注意钙剂摄入的控制，以有效地预防钙在心脑血管、肾脏及消化系统的异位沉积。钙摄入总量应低于600-800mg/d，同时增加饮水量 • 建议：有意识提高饮食钙的摄入，必要时再加用钙剂

36. 骨化三醇：代谢性骨病全面 治疗的重要选择 • 矿化作用 • 成骨作用 • 胶原及蛋白聚糖合成 • 肌肉-神经功能调节 等等

37. 谢 谢 THANK YOU !