ТИРОЗИН-КИНАЗНИ РЕЦЕПТОРИ И ТЯХНОТО ФАРМАКОЛОГИЧНО ПОВЛИЯВАНЕ

1. ТИРОЗИН-КИНАЗНИ РЕЦЕПТОРИ И ТЯХНОТО ФАРМАКОЛОГИЧНО ПОВЛИЯВАНЕ Ивелина Николова Станева, 12 група, медицина (2009)

2. ТКР – рецептори по повърхността на клетката за различни полипептиди –РФ, цитокини, хормони. Идентифицирани са 20 класа: RTK class I (EGF receptor family)RTK class II (Insulin receptor family) RTK class III (PDGF receptor family) RTK class IV (FGF receptor family) RTK class V (VEGF receptors family) RTK class VI (HGF receptor family) RTK class VII (Trk receptor family) RTK class IX (AXL receptor family) RTK class X (LTK receptor family) RTK class XI (TIE receptor family) RTK class XII (ROR receptor family)RTK class XIII (DDR receptor family) RTK class XV (KLG receptor family)RTK class XVI (RYK receptor family)RTK class XVII (MuSK receptor family)

3. Структура.Повечето ТКР се състоят от 1 СЕ. Всеки мономер се състои от собствен трансмембранен домен(съставен от 25-30АК),екстрацелуларен N-терминален домен и интрацелуларен С-домен. Екстрацелуларният домен свързва лигандите – РФ, хормони. С-краят осигурява киназната активност на тези рецептори. Киназна активност. Киназите са ензим, пренасящи фосфатни групи от АТФ към таргетни молекули – субстратите (фосфорилиране). Киназите, фосфорилиращи Тир, са ТК. Когато РФ се свърже с екстрацелуларния домен на ТКР се предизвиква димеризация, водеща до бърза активация на цитоплазмени протеин-киназни домени. Активираният рецептор се автофосфорилира по няколко специфични интрацелуларни тирозинови места.Сигналната трансдукция. Фосфорилирането на тирозиновите места в активирания рецептор създава места за свързване с Srcхомолог 2 (SH2) и фосфотирозин свързващ домен (РТВ). Спеифични домени, съдържащи тези домени, включват Src и ФЛ-С.

4. Някои основни представители на ТКР FGFR family– има екстрацелуларна област,състояща се от 3 Ig-подобни домена(Д1-Д3). Всеки рецептор може да бъде активиран от няколко FGFs. VEGFR family– един от главните стимулатори на ендотелната пролиферация и пермеабилитета на кръвоносните съдове. VEGFR-1 и VEGFR-2 са ТКР. Състоят се от Ig домен,трансцелуларен домен и интрацелуларен домен с тирозин-киназна активност. EGFR family– притежават екстрацелуларен, трансмембранен,киназен и цитоплазмен домен.

5. Трансдукционна система за инсулин- пример за трансдукционна система с тирозин-киназна активност Инсулиновият рецептор е разположен по повърхността на прицелните клетки. Представлява хетеродимер (α2β2),като субединиците са свързани помежду си чрез S-S връзки. α-субединиците, намиращи се отвън, свързват инсулина; β-субединиците са трансмембранно разположени и осъществяват сигналната трансдукция. Автофосфорилираните β-СЕ на рецептора фосфорилират белтъци, наречени субстрати на инсулиновия рецептор: IRS-1,IRS-2. Ф-Тир-IRS-1се свързва специфично към консервативни домени на различни белтъци- SH2-домени, а те са директно отговорни за предаване на сигнала и проявяване ефектите на инсулина.

6. Ефекти,предизвикани от инсулин Глюкозен транспорт Трансмембранен сигнал Синтеза на белтъци Активиране и инхибиране на ензими Фосфорилиране и дефосфорилиране на белтъци Клетъчен растеж и делене Ядро Синтез на ДНК Синтез на РНК

7. ТКР→ фосфорилиране на протеини→ генна транскрипция→ протеинова синтеза → клетъчни ефекти след минути

8. Класификация на лекарствата,повлияващи ТКР • Инхибитори на EGFR: • Lapatinib • Erlotinib • Cetuximab • Gefitinib 2.Инхибитори на PDGFR: • Imatinib 3.Инхибитори на EGFR, PDGFR, VEGFR: • Sunnitinib mallate • 4.Инхибитори на PDGFR, VEGFR: • Sorafenib 5.Моноклонални антитела: • Cetuximab • Herceptin

9. Lapatinib (Tyverb, Tykerb) • Инхибитор на вътреклетъчните тирозин-киназни домени на рецепторите EGFR (ErbB1) иErbB2(HER2). Инхибира предизвикания от ErbB растеж на туморните клетки in vitro. • Добавянето на Lapatinib към терапията с Paclitaxel при първоначално третиране на метастатичен рак на гърдата има по-добра ефикасност само при HER-2 позитивни пациентки. Проучването включвало 529 жени, които били рандомизирани на lapatinib+packitaxel или плацебо. Подобни резултати не били наблюдавани при HER-2-негативни пациентки. • НЛР включват диария, гадене, повръщане, реакция на дланите и стъпалата, намалена фракция на изтласкаване на лявата камера.

10. Erlotinib (Tarceva) • Инхибитор на EGFR. Използва се за лечение на недребноклетъчен белодробен рак, който може отново да рецидивира. • Tarceva се прикрепва към ТК протеин и предотвратява генерирането на химични сигнали,стимулиращи клетката към растеж и делене.Така се спира размножаването на туморните клетки. • НЛР: обрив, диария, обща слабост и замаяност. • Лек. взаимодействия: тютюнопушенето намалява ефективността на препарата.

11. Cetuximab (Erbitux) Моноклонално антитяло, което инхибира EGFR и потиска пролиферацията и предизвиква апоптоза на човешки туморни клетки, експресиращи EGFR. Използва се за лечение на метастазирал колоректален карцином, като се съчетава с едновременния прием на химиотерапевтика Irinocetan (Campostar). “За пръв път лечението с един единствен агент доказано удължава живота при пациенти с напреднала форма на колоректален рак. Другият медикамент, който също се прилага при този вид рак, е анти-VEGF (vascular endothelial growth factor) антяло - bevacizumab, но за добър ефект е необходимо да се прилага заедно с химиотерапия. Cetuximab има силен ефект дори без съпътсваща химиотерапия", отбелязва авторът на проучването д-р Дерек Джонкър

12. Gefitinib (Iressa) • Първият селективен инхибитор на ТК домен на EGFR. Последният е свръхекспресиран в клетките на някои карциноми - напр. белодробен рак, рак на гърдата. Това води до неефективна активация на антиапоптотичната RAS сигнална трансдукционна каскада и неконтролирана клетъчна пролиферация. • Gefitinib инхибира ТК на EGFR, свързвайки се с АТФ-свързващия участък на ензима. Така се потиска функцията на ТК да активира сигналната трансдукция, а малигнените клетки са потиснати. • Изпозва се за лечение на: • Локално напреднал/метастазирал недребноклетъчен рак на белия дроб • ФК - 59% орална бионаличност, 90% СПП, чернодробен метаболизъм

13. Imatinib melisate (GLivec) Част от комбинираната терапия за лечение на пациенти с новодиагностицирана Ph+ остра лимфобластна левкемия. ФК - 98% орална бионаличност, 95% СПП

14. Sunnitanib malate (Sutent) • Инхибира активността на рецепторите за EGF,тромбоцитен РФ, рецепторите за ТК, както и тези за VEGF, които имат съществена роля в туморната ангиогенеза и туморната клетъчна пролиферация. Едновременната им инхибиция редуцира туморната васкуларизация и тум. израждане. • Ефективен е при: • Renal cell carcinoma • Недребноклетъчен белодробен карцином (НДБК), неподдаващ се на платиносъдържаща химиотерапия ФК- 95% СПП,чернодробен метаболизъм Терап. схема: 50 мг/1 път на ден/4 седм., следват 2 седм. без лечение/в продължение на 6 мес. цикли

15. Sorafenib Инхибира широк спектър ТК, вкл.CRAF, рецепторите VEGFR2и R3,PDGFR. Индуцира апоптозата на меланомните клетки.

16. Herceptin (Trastuzumab) Изпозва се за лечение на рак на гърдата с проява на експресия на HER2 (ефективен е както при метастазирал рак, така и в ранен стадий). Трастузумаб е моноклонално IgG1-АТ, което се свързва с HER-2 рецептор за EGF, намиращ се по повърхността на туморните клетки. Така се активират определени клетки на имунната система и впоследствие се убиват туморните клетки, забавя се растежа и разпространението на КМЖ. НЛР: кардиотоксия, вкл. спиране на сърцето, астралгия, миалгия. Не трябва да се предписва на пациентки с дихателни проблеми.

18. Използвана литература: • Учебник по фармакология, под редакцията на доц. Ив. Ламбев и проф. Н. Бояджиева • Фармакотерапевтичен справочник, Ив. Ламбев, Ив. Крушков • Washington – Manual of Medical Therapeutics, 30th edition • Modern Pharmacology with Clinical Applications Благодаря за вниманието Ви!