Съвременна терапия при пациентите с множествени рискови фактори

1. Съвременна терапия при пациентите с множествени рискови фактори Д-р П. Гатева, 2006

2. Причини за глобалното повишаване честотата на сърдечно-съдовите заболявания • Намаляване на детската и инфекциозната заболеваемост → повече хора в средна и напреднала възраст • Повишена честота на тютюнопушенето • Урбанизацията • Намалена физическа активност • Повишена консумация на енергия с храната • Повишена консумация на мазнини • Психосоциален стрес Повишено телесно тегло/затлъстяване Дислипидемия, дисгликемия, артериална хипертония

3. Клиничен случай • 62-годишен мъж с дългогодишен диабет • Постъпва с остър задух и “чувство на изпотяване” • Лекува се с каптоприл, метформин, пиоглитазон, амлодипин ежедневно от няколко години • Физикално изследване – лека тахипнея и диафореза

4. Въпрос • Кое от следните състояния най-напред сте задължени да отхвърлите при тази ситуация? • Миокарден инфаркт • Хиперкалиемия • Перикардит • Предсърдно трептене • Трета степен сърдечен блок

5. Обяснение (1) • Множествени рискови фактори – възраст, диабет, хипертония • Класически “мълчалив” инфаркт (без болка), поради вегетативна невропатия • Да се назначат ЕКГ, рентген, сърдечни ензими (тропонин) • Кислород • Монториране

6. Обяснение (2) • Хиперкалиемията не причинява диафореза без аритмия/абнормен пулс) • При предсърдно трептене – неправилен пулс • При трета степен блок – брадикардия • Перикардит – повишена температура, анамнеза за респираторна инфекция

7. Дефиниране на проблема • Kylian 1923 г • Gerald Reaven – 1980s, 1990s • 1998 г. дефиниция на СЗО→акцент върху въглехидратните нарушения • 2001 г. NCEP-ATPIII →акцент върху липидните нарушения • 2005 г. International Diabetes Federation →акцент върху централното затлъстяване

8. Айсберг на метаболитния синдром Хипергликемия Нарушена фибринолиза Хипертония Атеро-генна дисли-пидемия Инсулинова резистентност Хиперинсулин -емия Възпаление Абдоминално затлъстяване

9. Неоспоримо Клъстер от важни сърдечно-съдови рискови фактори Спорно Детайлите на критериите Инсулиновата резестентност ли е подлежащата причина? Може ли сърдечно-съдовият риск да бъде обяснен посредством компонентите на метаболитния синдром Променя ли се терапевтичната стратегия, ако се постави диагнозата метаболитен синдром Противоречиви схващания относно метаболитния синдром

10. Теоретичен модел на Vitaliano P et al., PsychosomaticMedicine, 2002, 64: 418-435 враждебност гняв Вулнерабилност подкрепа Социални ресурси минорно настроение образование мъка нарушение на съня Личностови ресурси Метаболитен синдром Дистрес доход активна жизнена позиция сприхавост ИБС Хроничен стрес Нездравословни навици Нездравословно хранене обездвижване

11. Пренатално • Ниско тегло при раждането • Лошо хранене • Късни етапи в живота • Заседнал живот • Диета AT1 Ангиотензин II* Мастна тъкан Лептин* TNF-alpha* АКЕ и катепсини PAI-I* НЕМК* Симпатикус* Резистин Инсулинова резистентност* Ангиотензиноген Въглехидратни нарушения* Структурни и функционални сърдечно-съдови и бъбречни ефекти

13. Специфичен за мастната тъкан протеин Антиатерогенни свойства Намалява експресията на адхезионни молекули Намалява моноцитната адхезия към ендотелните клетки Намалява ъптейка на окислени LDL Намалява формирането на пенести клетки Намалява пролиферацията и миграцията на гладкомускулни клетки Антидиабетни свойства Повишава инсулиновата чувствителност Повишава гладкомускулния ъптейк на глюкоза и окислението на свободните мастни киселини Намалява чернодробната продукция на глюкоза Намалява вътреклетъчните триглицериди Адипонектинът

14. Концептуална рамка на метаболитният синдром • Условията на средата обуславят епидемията от метаболитен синдром • Лечение – да се намали затлъстяването и да се повиши физическата активност • Инсулиновата резистентност е подлежащата причина за метаболитния синдром • Лечение – да се намали затлъстяването и да се повиши физическата активност • Инсулинови сензитизатори • Възпалението е подлежащата причиназа метаболитния синдром • Лечение – да се намали затлъстяването и да се повиши физическата активност • Инсулинови сензитизатори • Статини, АСЕ инхибитори, блокери на АТ-рецептори

15. Съвременната терапия често е адресирана към отделните рискови фактори, а не къмподлежащата причина • Обиколка на талията • Артериално налягане • Кръвна захар • Триглицериди • HDL-холестерол • LDL-холестерол • Инсулинова резистентност • Тромботичен риск Антихипертензивни Антидиабетни Антидислипидемични Инсулинови сензитизатори Антиагреганти

16. Ксеникал – загуба на тегло + метаболитни подобрения; не се резорбира; антагонизира действието на панкреасната липаза, която разгражда мазнините преди резорбция; странични ефекти – мазна диария, малабсорбция на мастноразтворими витамини Сибутрамин – инхибира реъптейка на серотонин и норадреналин, предизвиква чувство на ситост; странични ефекти – загуба на апетит, запек, ксеростомия, нарушен сън; профузно изпотяване, палпитации, хипертония Антиобезни лекарства

17. Антидиабетни средства, понижаващи теглото • Метформин – намалява чернодробната глюконеогенеза → понижава кръвнозахарното ниво и нивото на инсулина; странични ефекти – абдоминален дискомфорт, крампи, диария, гадене; постепенно; да се избягва при бъбречни заболявания поради риск от лактацидоза

18. Въпроси • Кои са основните групи лекарства, които се използват за хронично лечение на есенциална хипертония? • Кои от тези лекарства с особено значение при пациентите с диабет?

19. Отговор 1 • Основните групи антихипертензивни са: • Бета-блокери • Алфа1 селективни блокери • Централно действащи симпатолитици • Калциеви блокери • Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим • Тиазидни диуретици

20. Отговор 2 • АСЕ инхибиторите забавят прогресията на диабетната нефропатия и спомагат за стабилизиране на бъбречната функция • Ангиотензин-рецепторните антагонисти имат подобни протективни ефекти при диабетици • Бета-блокерите могат да маскират симптомите на хипогликемия при диабетици, но много диабетици успешно се лекуват; контролът над хипертонията намалява и диабетното микроваскуларно заболяване

21. Важно • Тиазидните диуретици пречат на освобождаването на инсулин, както и на тъканната утилизация на глюкозата и не се предпочитат при диабетици

23. Три нови моменти в терапията на метаболитния синдром Инкретини PPARs Роля на канабиноидните рецептори

24. Инкретини Възможен терапевтичен подход

25. Инкретини • Перорално приложената глюкоза предизвиква по-изразен инсулинов отговор от венозно приложената • Хормони, които се освобождават в стомашно-чревния тракт в отговор на нутриенти и усилват глюкозо-зависимата секреция на инсулин от панкреаса • Глюкагоноподобен пептид 1(GLP-1) • Глюкозозависим инсулинотропен полипептид (GIP) • Експресия на GIP рецептори • В мастната тъкан →? • В костите →?

26. Дефектна първа фаза на инсулинова секреция Нарушена синхронизация в инсулиновата секреция Намалена бета-клетъчна маса Бета-клетъчната дисфункция при диабет тип 2 Глюкоза GLUT-2 глюкокиназа инсулин Г-6-Ф АТФ К-канал Са-канал

27. Действие на GLP-1 • Амплифициране на глюкозо-стимулираната инсулинова секреция • Стимулиране на инсулиновата синтеза • Диференциация на бета-клетки • Потискане на апоптозата • Потискане на глюкагоновата секреция • Забавяне на стомашното изпразване • Потискане на апетита

28. Инкретините като лекарства • Нативните инкретини много бързо се инактивират от дипептидил-пептидаза-ІV • Екзенатид – агонист, резистентен на DPP-IV, за лечение на диабет тип 2 • Продобрява липидния и въглехидратния метаболизъм и артериалното налягане • Намаляване на теглото • Странични ефекти – гадене, повръщане

29. PPARs Други възможни терапевтични подходи

31. Ядрен тип рецептори Лиганд-активируеми транскрипционни фактори Хетеродимери с рецепторите за ретиноид Х Липидните сензори на организма

32. Множество нива на контрол • Агонистите • Лигандите • Коактиватори • Корепресори • Таргетни гени • RXR • Клетъчна специфичност

33. В неадипоцитните клетки PPARs регулират мастния метаболизъм Мастни киселини Окисление PPARα Лептин PPARγ МК естерификация Липооксидация Церамид Мастни киселини

34. Плейотропна роля на PPARs Glucose Oxidative stress Insulin Estrogens DHEAS 9-cis-retinoic acid Prostanoids RXR PPARs RXR Fatty acids Redox state NFkB Lipid metabolism AP-1 Antioxidant enzymes Carbohydrate metabolism Inflammatory cytokines Cell cycle and differatiation

35. Потенциален таргет за терапията Намаляване на гликемията; предпазване на β Понижаване на артериалното налягане Подобряване на липидния статус PPARs ефекти Понижаване на CRP, MMP Подобряване на съдовата функция Подобряване на протромботичната среда

36. Активатори на PPARα • Фибратите • Терапия на избор при лечение на хипертриглицеридемия • Намаляват сърдечно-съдовия риск при пациентите с нисък HDL • Безопасни при комбиниране със статини

37. Активатори на PPARγ • Тиазолидиндиони • Таргетна терапия при инсулинова резистентност • Трайно подобряване на гликемичния контрол • Преразпределение на мастната тъкан • ? Предпазване на β клетките • ? Превенция на диабета

38. Задръжка на течности и сърдечна недостатъчност са най-честият страничен ефект

39. Глитазарите – следваща генерация инсулинови сензитизатори

40. Ендоканабиноиднасистема Нови възможни терапевтични подходи при метаболитен синдром

41. Cannabis sativa • Първи писмени доказателства за медицинска употреба – от Китай • Донесен в Европа от войските на Наполеон Бонапарт при завръщането му от Египет • Сега марихуаната е най-широко използваната дрога в западните страни • 1964 г – изолиран Δ9-ТНС • 1991 – клониран е човешкия СВ1 рецептор • 1993 – СВ2 рецептор • 1994 – римонабант (блокер)

42. Ендоканабиноидната система (ЕК) • Ендогенна физиологична система с важна роля в регулацията на сърдечно-съдови риск, свързана със • Свръхтеглото/затлъстяването • Инсулиновата резистентност • Дислипидемията • Повишената активност на ЕК е свързана с ексцесивния прием на храна и със затлъстяването

43. ЕК система в мозъка обичайно е “мълчалива” и транзиторно се активира • За да релаксира • Намалява болката и тревожността, модулира температурата и хормоналната продукция, гладкомускулния тонус и артериалното налягане • Да даде покой • Инхибира моториката и предизвиква седация • Да причини забрава • Изключва неприятните спомени • Да защити • И на клетъчно, и на емоционално ниво • Да нахрани • Стимулира апетита и да подсили награждаващия ефект

44. Ендоканабиноиди • Ендогенни агонисти на канабиноидните рецептори • Произхождат от липидни прекурсори • Синтезират се “при поискване” • Активират канабиноидните рецептори локално • Незабавно се метаболизират • Действат като ретроградни месенджери

45. ЕК се отличават от “традиционните” невротрансмитери

46. СВ1 Кора, хипокамп, базални ганглии, хипоталамус, малък мозък, гръбначен стълб Ентерална нервна система Адипоцити Гастроинтестинален тракт Ендотелни клетки Черен дроб СВ2 Експресия в имунни клетки и тъкани; Т-клетки; В-клетки; слезка; тонзили; активирана микроглия Експресия на канабиноидните рецептори

47. Активиране на СВ1 рецепторите • Роля в контрола на апетита • ЕК намаляват чувството за ситост • Вагалните еферентни неврони, експресиращи ССК1 рецептори експресират също и СВ1 рецептори • Модулиране на адипоцитната и хепатоцитната функция • СВ1 стимулацията потиска експресията на адипонектин от адипоцитите • В черния дроб стимулират експресията на ключови липогенни ензими

48. Хиперактивна ЕК система В хипоталамуса В адипоцитите В черния дроб При затлъстяване Повишени мастни депа Nucleus Arcuatus вхипоталамуса ↑Лептин/Инсулин ЕК + - NPY/AGRPневрон POMC неврон ↑NPY/AGRP ↓α-MSH ↑Прием на храна ↓Разход на енергия

49. Възможни причини за хиперактивността на ЕК система при затлъстяване • Повишен прием на ω6-ПНМК – прекурсори на ЕК • Лептинова (и инсулинова) резистентност • Генетична дисфункция на ЕК инактивиращите механизми • Дисрегулация на други сигнали, контролиращи нивата на ЕК (грелин, ССК и др.)

50. Многостранно значение на свръхактивната ЕК система