インターロックフィードバックモデルを用いた　　　　概日リズムの動態解析

E - 7 インターロックフィードバックモデルを用いた　　　　概日リズムの動態解析システム制御研究室　　　　市崎　育宏

1. はじめに 概日リズム（約24時間のリズム）多くの生物の生活リズムは約 24 時間時計遺伝子や時計タンパク質からなる分子機構から生み出されるインターロックフィードバックモデル（Interlocked Feedback Model）

2. 社会的背景 近年, 遺伝子やタンパク質の解析が大きく進展分子機構への理解が進む睡眠障害などの診断, 治療 • 動植物の生産性向上 3. 研究の目的 • 文献 [2]で定式化されたインターロックフィードバック • モデルを SIMULINKを用いて検証 • 明暗サイクルによる同調を考慮した SIMULINKモデルの作成 , および検証

4. インターロックフィードバックモデル （Interlocked Feedback Models） TIM per-tim loop 核 PER – TIM 複合体分解 PER DBT dClk loop dCLK – CYC 複合体 CYC dCLK Fig. 1 インターロックフィードバックモデル

濃度の時間特性 モデルの定式化（核内 PER-TIM 複合体の濃度速度式 , 文献 [2] ） 6 Per, Tim • 濃度が24時間周期で振動する. PER, TIM PT 4 • ピークとなる時間が文献 [3] と一致する. 濃度 [nM] 2 0 文献 [2] のモデルは適切である 0 48 24 時間 [h] Fig. 2 時間特性 (Per, Tim)

5. 明暗サイクルによる同調 概日リズムがずれた場合に同調が行われるように文献 [2] のモデルを改良文献 [2] のモデルでは概日リズムがずれた場合修正できない（同調できない）同調の流れ • 概日リズムが , 明暗サイクルより進んで（遅れて）いる • 細胞質（細胞核内） PER-TIM 複合体が崩壊 • 概日リズムが後退（前進）する

6. 同調を考慮した数式モデル 同調を考慮して文献 [2] の数式モデルを変形する光による PER-TIM 複合体の崩壊を示す項を新たに加える光による入力概日リズムのずれ（遅れ）

シミュレーション結果 2 • 概日リズムを 3時間遅らせて • シミュレーションする 1 0 濃度の誤差 [nM] -1 • ずれがない場合との • 濃度誤差を検出 -2 per 遺伝子 mRNA 濃度について誤差を検出 -3 3 24 48 96 72 時間 [h] Fig. 3 濃度誤差（3時間遅れ） • 濃度誤差は 0 に収束ずれが特定の範囲内でしか同調できない • 明暗サイクルに同調している

7. おわりに • 文献 [2] で定式化されたインターロックフィード • バックモデルを SIMULINK を用いて検証 • 明暗サイクルによる同調を考慮したモデルの作成 , および検証今後の課題 • 任意のずれに対して , 同調が行われるようにモデルを改良する.

付録

Circadian Ryhthm （概日リズム） circa（約） + dies（1日） = 約 1日（概日リズム）範囲は 24±4 時間（By Halberg）

Circadian Time （概日時間） 概日リズムの周期　（約 24時間） 24 時間に修正概日時間（例） 1 時間は 23 / 24 時間に相当周期が 23時間概日時間に修正

mRNA （メッセンジャー RNA） DNA は核の外に持ち出せない DNA のコピー（RNA）が持ち出されるリボソーム細胞 mRNA 核 DNA タンパク質

数式モデル period (per)遺伝子mRNAの濃度を示す微分方程式自然分解による影響分解酵素による分解恒常的に転写

SIMULINK モデル

濃度の時間特性 Clk CC（核内） • 濃度が24時間周期で振動する. 6 • ピークとなる時間が文献 [3] と一致する. CLK 4 濃度 [nM] 2 0 文献 [2] のモデルは適切である 48 0 24 時間 [h] Fig. 4 時間特性 (Clk)

シミュレーション結果 • 概日リズムを 3時間進ませて • シミュレーションする 3 2 1 • ずれがない場合との • per 遺伝子 mRNA 濃度 • を比較する濃度の誤差 [nM] 0 -1 -2 0 48 72 96 24 • 濃度誤差は 0 に収束時間 [h] Fig. 5 濃度誤差（3時間進み） • 明暗サイクルに同調している

光パルスによる位相の変化 3 • 　概日リズムがずれる 2 1 • 　生物が夜だと認識している • 　　時間帯に光が当たる 0 位相変化 [h] - 1 - 2 • 　概日リズムの位相が変化し • 　　ずれが修正される - 3 - 4 14 20 12 22 24 16 18 時間 [h] sinカーブに似ているのではないか？ Fig. 6 光パルスによる位相変化

インターロックフィードバックモデルを用いた 概日リズムの動態解析