1 / 21

Terapia celowana w przewlekłej białaczce szpikowej

Terapia celowana w przewlekłej białaczce szpikowej. Jesienna Szkoła Onkologii Falenty 21-23 października 2005. Tomasz Sacha. Translokacja między chromosomami 9 i 22. Chromosom Philadelfia. Powstaje gen hybryda Bcr/Abl. p210Bcr-Abl białko fuzyjne - kinaza tyrozynowa.

edena
Télécharger la présentation

Terapia celowana w przewlekłej białaczce szpikowej

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Terapia celowana w przewlekłej białaczce szpikowej Jesienna Szkoła Onkologii Falenty 21-23 października 2005 Tomasz Sacha

  2. Translokacja między chromosomami 9 i 22 Chromosom Philadelfia Powstaje gen hybryda Bcr/Abl

  3. p210Bcr-Abl białko fuzyjne - kinaza tyrozynowa Przestrzeń zewnątrzkomórkowa Cytoplazma Y177 SH2 SH1 SH3 GRB2 BAP-1 CBL SHC CRKL Federl S et al.. N. Engl J Med.. 1999;341:169 - 172

  4. Co to jest transdukcja sygnału ? • Bodźce muszą przekroczyć fizjologiczne bariery aby osiągnąć cel ostateczny - DNA jądra komórki • Transdukcja sygnału — stopniowe przekazywanie bodźca biochemicznego z cząsteczki na cząsteczkę aż do jądra komórki.

  5. Transcription factors

  6. Teoria „dwóch uderzeń” molekularnych w patogenezie białaczek dostarczenie sygnału proliferacyjnego blok dojrzewania progenitorów • Aktywacja kinaz tyrozynowych: FLT3-ITD, BCR/ABL Mutacje punktowe,delecje c-KIT • Aktywacja cząstek sygnałowych: ABL, N-Ras • Mutacje genów cz. transkrypcyjnych: CBF, MLL, RARA, EVI1, CEBPA, TEL

  7. Kinaza tyrozynowa BCR-ABL

  8. Milestones of CML discovery • 1845 Bennet: Case of hypertrophy of the liver and spleen, in which death • took place from suppuration of the blood • Virchow: Weisses Blut = leukemia • 1870 Neumann: Leukemia originates from the bone marrow • 1960 Nowell&Hungerford: Philadelphia chromosome • 1973 Rowley:reciprocal translocation t(9;22)(q34;q11) • 1983 Bartram: ABL rearranged in t(9;22) • 1989 Groffen: BCR identified as the partner of ABL in the t(9;22) • 1990 Lugo: Bcr-Abl has de-regulated protein tyrosine kinase activity • 1990 Daley: BCR-ABL induces CML in mice • 1996 Druker: CGP57148 (now STI571 or Glevec) selectively inhibits the growth of CML cells • 1998 First clinical trials with STI571 initiated • 2001 Glivec licenced for use in CML

  9. Mechanizm działania Imatinibu Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med.. 344:1084-1086

  10. 100 90 80 70 60 % odpowiedzi 50 Odpowiedź po 30 miesiącach 40 CHR 97% 30 MCyR 90% 20 CCyR 82% 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Miesiące od randomizacji Odpowiedź na Imatinib w leczeniu pierwszego rzutu

  11. 95% 100 90 88% 80 70 60 % bez progresji 50 40 30 PFS 20 Przeżycie bez rozwoju AP/BC 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Przeżycie bez progresji i przeżycie bez rozwoju AP/BC w leczeniu pierwszego rzutu Imatinibem Progresja:1.4% zgony niezależne od CML 2.2% utrata CHR3.4% utrata MCyR4.9% AP/BC Miesiące od randomizacji

  12. 100 90 80 70 60 % bez progresji PFS po 30 miesiącach 94% 88% 80% 50 40 Niskie ryzyko 30 Pośrednie ryzyko p=0.003 20 Wysokie ryzyko 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Miesiące po randomizacji PFS w leczeniu pierwszego rzutu Imatinibem wg. wsk.Sokala

  13. 100 90 80 70 60 % bez progresji 50 40 <=3 miesiące 30 >3-<=6 meisięcy >6-<=12 miesięcy 20 >12 miesięcy 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Miesiące po randomizacji PFS – w zal. od czasu uzyskania CCyR p=0.745

  14. Wpływ odpowiedzi cytogenetycznej na przeżycie bez progresji • Pacjenci w całkowitej remisji cytogenetycznej są najbardziej „ochronieni” przed progresją • Czas do uzyskania CCR nie wpływa aktualnie na PFS

  15. 100 90 80 70 % CCyR >12 miesięcy 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Miesiące po randomizacji 1-35% 36-65% 66-95% >95% Prawdopodobieństwo CCyR w zal. od odpowiedzi cytogenetycznej po 12miesiącach leczenia (n=34) (n=6) (n=7) (n=11) CyR po 12 miesiącach (Ph+)

  16. Imatinib terapia alternatywna/SCT • Brak CHR >/= 3 mcach • Ph 100% >/= 6 mcach • Ph >/= 35% >/= 12 mcach • Utrata CHR lub CCyR (Ph o >/= 30% x 2) • PCR+ lub RQ-PCR nie jest wskazaniem do ryzykownej allo-SCT: rozważyć bezpieczne leczenie alternatywne • ? Wykrycie specyficznych mutacji np. T315I

  17. Leczenie CML opornej na Imatinib • allo-SCT • Nowe inhibitory Bcr-Abl lub Abl/Src: AMN107, BMS354825 (Dasatinib) • Inne: decytabina, HHT, FTI (Zarnestra) • Imatinib w skojarzeniach z: HU, IFNalfa, ara-C, anagrelide, 6MP.

  18. Badania I fazy Dasatinibu w CML N=84, CP: 40 (31 res, 9 intoler), AP: 10, BP: 29, ALL Ph+: 5 BMS 15-180 mg/d w CML-CP; 35-90 BID w CML-AP i CML-BP Talpaz, Sawyers, ASCO 2005

  19. Badania I-II fazy AMN107 w CML N=116, CP: 22 (res), AP: 50, BP: 22, BP Lympho/ALL Ph+: 22 AMN 50-1200 mg/d, 400-600 BID Kantarijan, ASCO, 2005

More Related