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N. Mejdoub- Rekik 1 , F. Ben Mrad 1 , N. Charfi 1 , M. Mnif 1 , N. Kaffel 1 ,

TYPAGE HLA CLASSE II CHEZ 21 FAMILLES DE DIABETIQUES. TYPE 1 DU SUD TUNISIEN. N. Mejdoub- Rekik 1 , F. Ben Mrad 1 , N. Charfi 1 , M. Mnif 1 , N. Kaffel 1 , M. Ben Ayed 2 , A. Gassara 2 , M. Hachicha 3 , H. Masmoudi 2 , M. Abid 1 .

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N. Mejdoub- Rekik 1 , F. Ben Mrad 1 , N. Charfi 1 , M. Mnif 1 , N. Kaffel 1 ,

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  1. TYPAGE HLA CLASSE II CHEZ 21 FAMILLES DE DIABETIQUES TYPE 1 DU SUD TUNISIEN N. Mejdoub- Rekik1, F. Ben Mrad1, N. Charfi1, M. Mnif1, N. Kaffel1, M. Ben Ayed2, A. Gassara2, M. Hachicha3, H. Masmoudi2, M. Abid1. 1-Service d’endocrinologie CHU Hédi Chaker Sfax (Tunisie) 2-Laboratoire d’immunologie CHU.H.Bourguiba Sfax (Tunisie) 3-Service de pédiatrie CHU. Hédi Chaker Sfax (Tunisie)

  2. INTRODUCTION Diabète type 1 (DT1) : Endocrinopathie la plus fréquente de l’enfant, d’origine auto-immune. Terrain génétique de susceptibilité: combinaison de plusieurs gènes. Déterminants les plus importants localisés au niveau du complexe HLA. Association HLA de classe I - DT1 : décrite la 1èrefois en 1970. Ultérieurement, DR3 et DR4 : allèles les plus associés au DT1. Récemment, association plus forte aux spécificités DQ que DR. Élucider le polymorphisme HLA DRB1, DQB1 chez des DT1 tunisiens et leurs apparentés. BUT DU TRAVAIL

  3. MATERIELS ET METHODES Etude prospective de 21 familles du sud tunisien comportant au moins un diabétique de type 1 (DT1 ) :1998-2003 * 40 DT1 (dont 21 cas index non apparentés) : 21 hommes / 19 femmes Age moyen : 14 ans (extrêmes : 3-32 ans) * 97 apparentés au 1er degré : 17 pères, 17 mères, 36 frères et 27 sœurs Age moyen:25,5 ans (extrêmes:3-71 ans) * 100 sujets témoins (donneurs de sang) : 12 hommes / 88 femmes Age moyen: 47 ans Typage HLA DRB1 et DQB1 par PCR- SSP pour tous les sujets. Etude statistique utilisant le risque relatif (RR) et le test Chi 2.

  4. RESULTATS

  5. Fréquence des allèles DRB1 chez 21 cas index et les témoins Allèle Témoins Malades DRB1 n(200) (%) 2n(42) (%) RR P 01 12 6 1 2.3 0.38 NS 15 21 10.5 1 2.3 0.2 NS 16 2 1 0 0 0 NS 03 22 11 15 35.7 4.49 0.0002 04 32 16 9 21.4 1.43 NS 11 25 12.5 3 7.1 0.53 NS 12 0 0 0 0 0 NS 13 41 20.5 4 9.5 0.4 NS 14 4 2 1 2.3 1.19 NS 07 30 15 5 11.9 0.76 NS 08 5 2.5 0 0 0 NS 09 2 1 3 7.1 7.61 0.037 10 4 2 0 0 0 NS RR : risque relatif NS : non significatif

  6. Association des sous types du DRB1*04 avec le DT1 Allèle Témoins Malades DRB1n(30) (%) n(9) (%) RR P 0402 7 23.3 1 11.1 0.41 NS 0403 3 10 0 0 NS 0405 4 13.3 0 0 NS 0406 3 10 0 0 NS 0408 0 0 1 11.1 NS 0412 0 0 1 11.1 NS 0413 1 3.3 0 0 NS 0414 1 3.3 0 0 NS 0418 0 0 1 11.1 0419 0 0 1 11.1 NS 0424 0 0 2 22.2 0.0485 0441 1 3.3 0 0 NS 0444 2 6.6 1 11.1 1.75 NS 0446 7 23.3 1 11.1 0.41 NS

  7. Fréquence des allèles DQB1 chez 21 cas index et les témoins Allèle Témoins Malades DQB1 2n(200) (%) 2n(42) (%) RR P 05 28 14 3 7.1 0.47 NS 06 49 24.5 5 11.9 0.4 NS 02 56 28 24 57.1 3.42 0.00049 0301 49 19.5 2 4.7 0.2 0.022 0302 20 10 8 19 2.11 NS 0303 1 0.5 0 0 0 NS 04 7 3.5 0 0 0 NS

  8. Génotypes de risque et génotypes protecteurs dans le diabète de type 1 Génotypes Témoins Malades Risquen(100) (%) n(21) (%) RR P DRB1*03/DRB1*04 2 2 4 19 11.52 0.0082 DQB1*02/DQB1*0212 10.7 8 38 70.0012 DQB1*02/DQB1*0302 6 6 6 28.5 6.260.0063 Protecteur DQB1*02/y34 34 2 9.5 0.20.033 y : autre que DQB1*02 et DQB1*0302

  9. Haplotypes et génotypes de risque DRB1-DQB1 chez 21 cas index et les témoins Témoins Malades Haplotypes DRB1*-DQB1*n(100) (%) n(21) (%) RR P DRB1*04-DQB1*0302 18 18 7 33.3 2.55 NS DRB1*03-DQB1*0216 16 11 52.3 5.77 0.0008 DRB1*04-DQB1*0302/ 1 1 4 19 23.3 0.0003 DRB1*03-DQB1*02

  10. Génotypes de risque pour le diabète type 1 chez les apparentés Locus DRB1 Génotype de risque (DRB1*03 et/ou DRB1*04) : 61 (63.5%) DRB1*03/ DRB1*04 (risque le plus élevé) 6 (6.3%) DRB1*03/x et DRB1*03/DRB1*03 (risque modéré) 38 (39.5%) DRB1*04/x et DRB1*04/DRB1*04 (risque le moins élevé) 17 (17.7%) (x  DRB1*03 et DRB1*04) Locus DQB1 Génotype de risque (DRB1*02 et/ou DQB1*0302): 79 (82.3%) DQB1*02/ DQB1*0302 (risque le plus élevé) 9 (9.3%) DQB1*0302/y et DQB1*0302/DQB1*0302 (risque modéré) 15 (15.6%) DQB1*02/y et DQB1*02/DQB1*02 (risque le moins élevé) 55 (57.4%) (y  DQB1*02 et DQB1*0302)

  11. DISCUSSION Gènes DRB1*03, DRB1*09 et DQB1*02 prédisposants Association DRB1*03 et DQB1*02 / DT1 rapportée par la majorité des auteurs. Mais DRB1*09 a été décrit de risque surtout dans la population noire africaine. Gènes DRB1*04 et DQB1*0302 rapportés de risque pour DT1, n’ont pas montré d’association positive : Fréquence faible de ces gènes dans notre population de DT1. Polymorphisme particulier du système HLA de notre population. Nombre restreint de nos cas index. Allèle DQB1*0301 se révèle protecteur : résultat déjà rapporté.

  12. HaplotypeDRB1*03- DQB1*02 se révèle prédisposant au DT1 (RR=5.77), Haplotype le plus fréquent chez les diabétiques en accord avec la littérature : 52.3% vs 16% pour les témoins Gènotypes DRB1*03/ DRB1 *04 DQB1*02/DQB1*0302 DRB1*04-DQB1*0302/ DRB1*03-DQB1*02 présentaient les risques les plus élevés pour DT1 (RR = 11.5-6.26-23.3respectivement) GénotypesDQB1*0302/ DQB1*0302 et DQB1*0302/y (y  DQB1*02 et DQB1*0302) de risque modéré dans DT1 n’ont pas montré d’association positive dans notre étude.

  13. L’état d’homozygotie DQB1*02/DQB1*02 se révèle prédisposant au DT1 (RR=7) à l’inverse du génotype DQB1*02/y protecteur (RR = 0.2) Association positive peu significative avec le DT1 de l’allèle DRB1*0424 non rapporté dans la littérature. Chez les apparentés: Génotypes DRB1*03/DRB1*04 et DQB1*02/ DQB1*0302 : fréquences comparables à la littérature. Les autres génotypes de risque modéré ou faible chez les diabétiques présentaient des fréquences chez les apparentés variables par rapport à la littérature.

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