1 / 42

STATİNLERİN BÖBREK HASTALIKLARINDA KULLANIMI

STATİNLERİN BÖBREK HASTALIKLARINDA KULLANIMI. Dr. Kenan ATEŞ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı. BÖBREK HASTALIKLI BİREYLERDE KALİTATİF VE KANTİTATİF LİPİD METABOLİZMA BOZUKLUKLARI SIKTIR. Nefrotik sendrom. Kronik böbrek yetmezliği. Böbrek transplant alıcıları.

elina
Télécharger la présentation

STATİNLERİN BÖBREK HASTALIKLARINDA KULLANIMI

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. STATİNLERİNBÖBREK HASTALIKLARINDA KULLANIMI Dr. Kenan ATEŞ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

  2. BÖBREK HASTALIKLI BİREYLERDE KALİTATİF VE KANTİTATİF LİPİD METABOLİZMA BOZUKLUKLARI SIKTIR Nefrotik sendrom Kronik böbrek yetmezliği Böbrek transplant alıcıları

  3. Nefrotik Sendrom HİPERLİPİDEMİ PATOGENEZ T. Kolesterol  Trigliserid  SENTEZ ARTIŞI LDL-Kolesterol  METABOLİZMA BOZUKLUĞU VLDL-Kolesterol  HDL-Kolesterol , N Apo B 

  4. Kronik Böbrek Yetmezliği Tip IV Hiperlipoproteinemi • Trigliserid yüksek • T.kolesterol hafif yüksek • VLDL yüksek • LDL hafif yüksek • IDL yüksek • HDL düşük • Apo B yüksek • Apo A-I ve II düşük • Lipoprotein(a) yüksek ETYOLOJİ • Lipoprotein lipaz  • Hepatik trigliserid lipaz  • Lesitin-kolesterol açiltransferaz  • LPL reseptörlerinde fonksiyon bozukluğu • Hormonal bozukluklar • İlaçlar

  5. Böbrek Transplant Alıcıları Böbrek transplant alıcılarının % 50’sinden fazlasında HİPERLİPİDEMİ vardır İLAÇLAR • Genetik eğilim • Obezite • Hiperglisemi • Proteinüri • Böbrek fonksiyon bozukluğu Steroid Siklosporin A Tacrolimus Azathiopurine

  6. HİPERLİPİDEMİ Böbrek hasarının progresyonu Sistemik ateroskleroz Aterosklerotik komplikasyonlar Kardiyovasküler mortalite

  7. Lipidler ve ProgresyonKlinik Kanıtlar 1 Maschio, et al. Kidney Int, 1991 Hiperlipidemi, yüksek apoB ve düşük apoA KBY progresyonu için risk faktörü 2 Cappelli, et al. Nephron, 1993 Hiperlipidemi, yüksek apoB ve düşük apoA KBY progresyonu için risk faktörü 3 Samuelsson, et al. Nephron, 1993 Yüksek trigliserid, VLDL ve apoB KBY progresyonu için faktörü

  8. Lipidler ve ProgresyonKlinik Kanıtlar 4 Dimeny, et al. Eur J Clin Invest, 1993 Hiperlipidemi kronik rejeksiyon için risk faktörü 5 Mulce, et al. AJKD, 1993 Diabetes mellitusda hiperlipidemi ile GFR arasında negatif korelasyon mevcut 6 Samuelsson, et al. NDT, 1996 Yüksek trigliserid ve düşük apoE KBY progresyonu için risk faktörü

  9. Lipidler ve ProgresyonKlinik Kanıtlar 7 Hunsicker, et al. Kidney Int, 1997 Düşük HDL KBY progresyonu için risk faktörü (MDRD) 8 Samuelsson, et al. NDT, 1997 Yüksek LDL ve apoB KBY progresyonu için risk faktörü 9 Syrjanen, et al. NDT, 2000 Yüksek trigliserid IgA nefropatisinin progresyonu için risk faktörü

  10. İntraglomerüler basınç  Lipidler Endotelyal NO  Hücresel up-take Apopitoz  Oksidatif modifikasyon RAAS  Mezangial proliferasyon Mezangial matriks  İnflamatuvar sitokin  MCP-1, M-CSF  Fibronektin  ROS  Monosit/makrofaj infiltrasyonu

  11. HDL LÜMEN Renin salınımı Nativ LDL ENDOTEL HDL Nitrik oksit NAPH/ NADPH Oksidatif modifikasyon O2- oluşumu O2- Oksidize LDL NAPH/ NADPH Düz kas hücreleri Epiteloid hücreler

  12. Böbrek Hastalıklı Bireylerde Hiperlipideminin Tedavisi Lovastatin Diyet Simvastatin Egzersiz Pravastatin STATİN Anti-lipidemik ajanlar Fluvastatin Balık yağı Atorvastatin Karnitin Cerivastatin

  13. Asetil-CoA Gen ekspresyonu Aktin hücre iskeleti Membran trafiği Proliferasyon Transformasyon Migrasyon Apopitoz HMG-CoA HMG-CoA redüktaz Mevalonat Ras Rac Rho İzopentenil-PP İzopentenil-t RNA Ubiquinon Farnesil-PP c-Geranilgeranil-PP t-Geranilgeranil-PP KOLESTEROL Dolikol Protein prenilasyonu

  14. Böbrek Hastalıklı Bireylerde Statin Tedavisinin Etkinliği ve Emniyeti OtörNAjanTKLDLTGHDLYan etki Aranda KBY16Prav% 27% 44SabitYok Sanjad NS12Fluv% 40% 44% 33SabitYok Olbricht NS56Simv% 39% 47% 30SabitCPK Wanner HD20Lova% 24% 31% 34SabitYok 20Simv% 31% 41% 35SabitYok Nishikawa HD38Simv% 26 % 34 % 9SabitYok Harris PD82Ator% 29% 40% 14% 7Yok

  15. Böbrek Transplant Alıcılarında Statinlerin Etkinlik ve Emniyeti OtörNAjanKolLDLTGYan etkiCsA Renders Tx10Ator% 30% 42% 23Yok 10Ceri% 32% 38 % 23YokSabit Romero Tx10Ator% 19% 26% 10YokSabit Krmar Tx8Ator% 32% 42% 151*Sabit Asberg Tx22Ator% 27% 41Yok Demetriou Tx24Ator% 19 % 26% 14YokSabit Alvarez Tx24Ator% 31 % 37 % 222*Sabit Garcia Tx45Ceri% 27% 41% 10YokSabit Castelao Tx20Fluv% 20% 28YokSabit * Geçici CPK artışı

  16. Statinlerin Yan Etkileri  Yüksek dozaj • Bulantı-kusma • Diyare • Uykusuzluk • Transaminaz artışı • Miyopati • Rabdomiyoliz  Kombine tedavi Gemfibrozil  İlaç etkileşimleri Siklosporin Tacrolimus  Hipoproteinemi Kolşisin  Böbrek yetmezliği? % 0.1-0.5 MONOTERAPİ MİYOPATİ İNSİDANSI % 0.5-2.5 KOMBİNE TERAPİ

  17. Statinlerin Metabolizmaları ve Siklosporin ile Etkileşimleri Metabolizma CsA’ya Etki Statine Etki % 0-115 % 100-1900 LOVASTATİN CYP3A4 % 150-500 SİMVASTATİN CYP3A4 % 12-13 PRAVASTATİN CYP3A4 % 4-10 % 300-2200 FLUVASTATİN CYP2C9 % 0 % 100 % 300-500 ATORVASTATİN CYP3A4 % 5 CERİVASTATİN CYP3A4 % 0-15 % 280 CYP2C8

  18. Böbrek Hasarının Progresyonu Deneysel Modeller 1 Obez Zucker ratları - Lovastatin Kasiske, et al. Kidney Int, 1988 O’Donnell, et al. AJKD, 1993 2 5/6 nefrektomize rat modeli - Lovastatin Kasiske, et al. Circ Res, 1988 3 Nefrotik sendrom rat modeli - Lovastatin Harris, et al. AJKD, 1990 Park, et al. AJKD, 1998

  19. Böbrek Hasarının ProgresyonuDeneysel Modeller 4 Dahl tuza duyarlı rat modeli - Lovastatin O’Donnell, et al. Hypertension, 1992 5 STZ diyabetik rat modeli - Pravastatin Kurata, et al. Jikeikai Med J, 1994 6 Han:SPRD rat herediter PKBH modeli - Lovastatin Gile, et al. AJKD, 1995 7 Thy-1.1 rat glomerülonefrit modeli - Simvastatin Yoshimura, et al. JASN, 1998

  20. Böbrek Hasarının ProgresyonuDeneysel Modeller 8 Renin ve ANG transjenik rat modeli - Cerivastatin Park, et al. Kidney Int, 2000 9 Hiperkolesterolemik tavşan modeli - Atorvastatin Vazquez-Perez, et al. NDT, 2001 10 Deneysel rat diabetik nefropati modeli - Simvastatin Danesh, et al. PNAS, 2002

  21. Deneysel Akut İskemik Hasar Modelleri İskemi Cerivastatin Plasebo 0 1 2 3 4 5 6 Serum kreatinin  Kollajen IV ekspresyonu  Tübüler hasar  ICAM-1 ekspresyonu  Monosit infiltrasyonu  MAPK aktivitesi  Fibronektin ekspresyonu  NF-B ve AP-1 aktivitesi  Gueler, et al. JASN, 2002 Yokoto, et al. AJKD, 2002

  22. Vasküler hemodinami düzelir ROS  NO  STATİN Oksidize LDL  Farnesil-PP ve Geranilgeranil-PP  tPA  PAI-1  Tromboz  Küçük G proteinlerin prenilasyonu  Monosit/makrofaj infiltrasyonu  Extrasellüler matriks  MAPK  Apopitoz NF-B ve AP-1  Gen aktivasyonu  Adezyon molekülleri  Sitokinler  Kemokinler  Hücre proliferasyonu 

  23. GF Ras Ras Sos Y Grb2 Y MAPK GG-PP F-PP c-jun STATİN AP-1 NF-B DNA c-fos

  24. STATİN GG-PP Rho C3 Aktin

  25. STATİN GG-PP PAI-1 Rho C3 tPA uPA Aktin Fibrinolizis

  26. Diyabetik Nefropati Lovastatin 34 hasta 2 yıllık izlem Plasebo Proteinüri  GFR  Lam, et al. Diabetelogia, 1995 Simvastatin Cross-over çalışma 1 yıl ilaç, 1 yıl plasebo 19 hasta Plasebo Tonolo, et al. Diabetes Care, 1997 Mikroalbüminüri 

  27. Nefrotik Sendrom Diyet + simvastatin Membranöz nefropatili 17 hasta Tek başına diyet İdrar protein/kreatinin 0.52 ± 0.09  0.13 ± 0.04 gr/mmol Serum albümin 2.6 ± 0.2  4.5 ± 0.3 gr/dl Total ve LDL kolesterol anlamlı olarak azalmış, klirens değişmemiş Rayner, et al. Clin Nephrol, 1996.

  28. Kronik Glomerülonefrit Kreatinin klirens <30 ml/dk ve proteinüri >2 gr/gün olan 16 hasta Diyet + pravastatin Tek başına diyet T. Kolesterol % 27.0  % 6.7  % 44.0  LDL-Kolesterol % 9.0  Proteinüri ve renal fonksiyon etkilenmiyor Aranda, et al. An Med Interna, 1994.

  29. Kronik Glomerülonefrit T. Kolesterol <240 mg/dl Pravastatin 63 hasta Kan basıncı <140/90 mmHg 6 ay Plasebo Proteinüri 0.3-3.0 gr/gün Pravastatin Plasebo Proteinüri % 54   Klirens Sabit Sabit Üriner retinol-binding protein   Lee, et al Üriner endotelin-1  

  30. Kronik Glomerülonefrit Kontrollü, prospektif, açık uçlu çalışma Kronik GN’li 56 hasta ACEi veya AT1-RA Atorvastatin veya tedavisiz 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 22 2.7 ± 0.1 2.2 ± 0.1 2.2 ± 0.1 p<0.01 1.2 ± 0.1 2.0 ± 0.1 p>0.05 1.8 ± 0.1 55.5 ± 1.4 50.4 ± 1.3 51.0 ± 1.8 p>0.05 49.8 ± 1.7 Bianchi, et al. AJKD, 2003. 50.0 ± 1.9 p<0.01 44.2 ± 1.6

  31. IgA Nefropatisi OLGU Orta derece proteinüri Stabil böbrek fonksiyonu Proteinüri  AJAN Fluvastatin Serum albümin  DOZ 40 mg/gün Kreatinin klirens  SÜRE 6 ay Buemi, et al. Clin Pharmacol Ther, 2000.

  32. Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı Çift-kör, plasebo kontrollü cross-over çalışma Normokolesterolemik ve GFR >50 ml/dk olan 10 olgu Simvastatin Plasebo Washout Plasebo Simvastatin GFR 124 132 Asetilkoline vazodilatör yanıt  ERPF 494 619 van Dijk, et al. Nephrol Dial Transplant, 2001.

  33. Statinlerin böbrek hasarının progresyonu üzerine anlamlı etkisinin gözlenmediği çalışmalar da vardır Proteinüri ve GFR değişikliklerinin birlikte değerlendirildiği çalışmaların bir kısmında sadece proteinüri veya sadece GFR üzerine olumlu etki saptanmıştır Bazı çalışmalarda ise hiçbir parametre üzerine olumlu etki gözlenmemiştir

  34. Böbrek hastalığının progresyonu üzerine lipid düşürücü tedavinin etkisi: META ANALİZ OTÖR YILDİZAYNNHAST. SÜREAJAN Scanferla 91 RCT 24 ? 12 Sim/Pra Hommel 92 RCT 26 DM 3 Simvastatin Nielsen 93 RCT 20 DM 9 Simvastatin Thomas 93 RCT 30 GN 6 Simvastatin Aranda 94 RCT 16 GN 6 Pravastatin Lam 95 RCT 34 DM 26 Lovastatin Zhang 95 RXO 20 DM 3 Pravastatin Rayner 96 RCT 17 DM 17 Simvastatin Smulders 97 RCT 15 DM 12 Gemfibrozil Tonolo 97 RXO 20 DM 12 Simvastatin Olbricht 98 RCT 43 GN 24 Simvastatin Nishimura 99 RCT 118 DM 24 Probucol Buemi 99 RCT 21 GN 6 Fluvastatin

  35. KÖTÜ İYİ İYİ KÖTÜ   Smulders   Aranda   Rayner   Thomas Nielsen     Tonolo   Buemi   Hommel   Scanferla   Lam   Olbricht  Nishimura p=0.008 p=0.07   Total -7 -5 -3 -1 1 3 5 7 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5 1.0 GFR azalmasında farklılık (ml/dk/ay) Proteinüride farklılık

  36. Statinlerin Akut Rejeksiyon Sıklığı Üzerine Etkisi Kadavra renal Tx alıcısı 48 hasta Renal Tx alıcısı 364 hasta Pravastatin Fluvastatin Kontrol Plasebo Akut rejeksiyon sıklığı p<0.01 Akut rejeksiyon sıklığı OKT3 kullanımı p<0.05 Rejeksiyonun şiddeti FARKLI DEĞİL Pulse steroid kullanımı p=0.01 Katznelson, et al. Transplantation, 1996 Holdaas, et al. Kidney Int, 2001

  37. SDBY’li Hastalarda Statin Kullanımının Mortalite Üzerine Etkisi Wave-2 MORTALİTE Diyalize yeni başlayan 3716 SDBY’li hasta 362’si (% 9.7) bazalde statin kullanıyor İzlem süresi 2 yıl KV Total Diğer

  38. Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Sistolik KB Proteinüri Kreatinin Plasebo 127  152 425  697 0.81  2.03 Statin 129  137 406  752 0.81  1.27 ACEi 130  90 408  381 0.86  1.06 ACEi+AT1-RA 129  90 406  272 0.82  0.95 ACEi+AT1-RA+Statin 130  85 439  92 0.84  0.86 Kontrol 121  120 28  88 0.64  0.74

  39. Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Glomerülo skleroz Tübüler hasar İnterstisyel inflamasyon Plasebo % 60 1.75 1.80 Statin % 46 1.25 1.40 ACEi % 20 0.75 0.85 ACEi+AT1-RA % 13 0.65 0.90 ACEi+AT1-RA+Statin % 4 0.25 0.10 Kontrol 0.15 % 5 0.10

  40. Uninefrektomize pasif Heymann nefritli rat modeli Monosit/ Makrofaj CD-8 T lenfosit TGF- mRNA ekspresyonu Plasebo 70 30 4.8 Statin 55 26 3.6 ACEi 35 20 3.0 ACEi+AT1-RA 40 20 3.2 ACEi+AT1-RA+Statin 20 15 2.0 Kontrol 1.0 15 2

  41. SONUÇ • Statinler, böbrek hastalıklı bireylerde hiperlipideminin tedavisinde etkin ve emniyetli ajanlardır. Ancak, çok yüksek dozlardan ve kombine anti-lipidemik tedaviden kaçınmak ve ilaç etkileşimlerine dikkat etmek gerekir. • İn vitro ve deneysel modellerdeki veriler, statinlerin renal hasar gelişimine ve progresyonuna karşı koruyucu olabileceğini düşündürmektedir. Bu etkiler, büyük ölçüde lipid düşürücü etkiden bağımsızdır. • Ancak, mevcut insan çalışmaları, olgu sayıları az ve izlem süreleri kısa olduğu için renal koruyucu etkiyi desteklemek için yeterli değildir. Konuyla ilgili büyük hasta gruplarını kapsayan uzun süreli prospektif-randomize çalışmaların yapılması gereklidir.

  42. SONUÇ • Statinlerin ACE inhibitörleri veya AT1 reseptör antagonistleri ile kombine kullanımı, renal koruyucu etkiyi optimize edebilir. • Hayvan modellerinden elde edilen sonuçlar, statinlerin radyokontrast ajana maruziyet, major cerrahi girişim veya böbrek transplantasyonu öncesi kullanımının akut böbrek yetmezliği gelişimine karşı koruyucu olabileceğini düşündürmektedir.

More Related