Targeted Therapy in Breast Cancer

1. Targeted Therapy in Breast Cancer Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog BOOG/NABON symposium 25 april 2006

2. We Now Have New Weapons in the War on Cancer

3. Without Collatoral Damage

4. Vragen, Controversen • To switch or not to switch? • Iedereen 10 jaar adjuvante endocriene therapie? • 9 weken trastuzumab is toch ruim voldoende! • Antracyclines wel of geen Musst voor HER2 +? • Is er een rol voor bevacizumab?

5. Herceptin

6. BCIRG 006 trial

7. BCIRG 006 Slamon, D 4 x Docetaxel 100 mg/m2 4 x AC60/600 mg/m2 ACT Her2+ (Central FISH) N+ or high riskN- 4 x Docetaxel 100 mg/m2 4 x AC60/600 mg/m2 ACTH 1 Year Trastuzumab 6 xDocetaxel and Carboplatin 75 mg/m2 AUC 6 N=3222 TCH Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status 1 Year Trastuzumab Slamon D., SABCS 2005

8. BCIRG 006 Endpoints Primary • Disease-free Survival Secondary • Overall Survival • Toxicity • Pathologic & Molecular Markers

9. BCIRG 006 First Interim Efficacy Analysis(cutoff date June 30, 2005) • Median follow-up time = 23 months • 322 DFS Events • Breast Cancer Relapse • Second Primary Malignancy • Death • 84 Deaths

10. BCIRG 006 Disease Free Survival 1.0 93% Median FU 23 mnd 0.9 91% 86% 84% 86% 80% 80% 0.8 77% % Disease Free 73% 0.7 Patients Events 0.6 1073 147 AC->T HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001 1074 77 AC->TH 1075 98 TCH HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002 0.5 0 1 2 3 4 5 Year from randomization AC->TH vs TCH not sign

11. BCIRG 006 Events for DFS Deaths 36 20 28

12. BCIRG 006 Toxicity grade 3/4 AC-T AC-TH TCH n=1050 n=1068 n=1056 % % % Febrile neutropenie 9.9 11.0 9.4 Anemie 2.9 3.2 6.1 Trombocytopenie 1.0 1.4 5.3 Leukemie 0.2 0.1 - Arthralgie 3.2 3.3 1.1 Myalgie 5.1 5.2 1.7 Stomatitis 3.7 3.3 1.4 Braken 6.1 7.1 3.4 Nierfunctie 0.7 0.7 0.6

13. BCIRG 006 Cardiac toxicity P = 0.016 P = 0.11 P = 0.54 Clinically significant cardiac events

14. BCIRG 006 Cardiac toxicity P = 0.002 P <0.0001 P = 0.493 Patients with >10% relative LVEF decline

15. Pathogenese vanHerceptin - Anthracycline Cardiotoxiciteit. Kenneth R. Chien, n engl j med 354;8,february 23, 2006

16. Werk Model van Herceptin als een Moleculaire Modifier van Anthracycline Cardiotoxiciteit. Herceptin LIFR: leukemia inhibitory factor receptor. Kenneth R. Chien, NEJM 354;8,february 23, 2006

17. Anthracyclinseen Musst voor HER2? Retrospectieve analyse van CALGB 8541 studie 1572 vrouwen met N+ mammacarcinoom Randomisatie: 4x C600A60F600 q 4 wks 6x C400A40F400q 4 wks 4x C300A30F300 q 4 wks HER2 bepaald van weefselblokjes van 442 patiënten. Muss et al, NEJM 330: 1260-1266, 1994

18. Anthracyclinseen Musst voor HER2? Muss et al, NEJM 330: 1260-1266, 1994

19. Anthracyclinseen Musst voor HER2? Dus op grond van retrospectieve data zijn er aanwijzingen dat HER2+ patiënten een betere overleving bereiken wanneer zij behandeld worden met hogere dosis anthracyclines en een meer dose dense schema. Hoe kunnen we dit verklaren? Anthracyclines grijpen aan op Topoisomerase IIα Topo IIα gen ligt aan telomerezijde van HER2 gen

20. BCIRG 006 HER2 and TOPO IIα Normal Amplified Deletion TOPO II region Topo II NonCo-Amplified Co-Amplified 744 pts (35%) 2120 of 3222 patients analyzed 17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2 HER2 Core region N=2120 1285 pts (60%) 91 pts (4%) Slamon D., SABCS 2005

21. DFS Co-Amplified Topo II by Arm 1.0 AC->TH AC->T 0.8 % Disease Free TCH Patients Events Treatment AC->T 227 23 Logrank P= 0.24 265 13 AC->TH 252 21 TCH 0.6 0.5 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Months

22. DFS Non Co-Amplified Topo II by Arm 1.0 0.8 % Disease Free AC->TH TCH Patients Events Treatment 0.6 458 92 AC->T 472 45 AC->TH Logrank P= <0.001 AC->T 446 54 TCH 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Months

23. BCIRG 006 Samenvatting 1 • Na een mediane follow-up van 23 mnd is er een verbetering in DFS voor AC-TH en TCH ten opzichte van AC-T • HR 0.49 voor AC-TH (p = 0.00000048) • HR 0.61 voor TCH (p = 0.00015) • Geen significant verschil in DFS tussen AC-TH and TCH • Effect op overleving nog niet bekend.

24. BCIRG 006 Samenvatting 2 • Statisch significant hogere incidentie van cardiale toxiciteit met AC-TH, maar niet met TCH in vergelijking met AC-T. AC-T: 0.86% AC-TH: 2.62% (p = 0.0024) TCH: 1.04% (p = 0.82) • Overige toxiciteit nagenoeg niet verschillend. Behoudens iets meer trombopenie en anemie is het TCH schema minder toxisch.

25. BCIRG 006 Samenvatting 3 • Co-amplificatie van HER2 én TOP IIα in 35% Deze groep heeft baat bij combinatie anthracycline- trastuzumab. • De overige 65% zonder co-amplificatie van HER2 en TOP IIα heeft voldoende aan TCH en hiermee geen cardiotoxiciteit. Bijkomend voordeel: slechts 6 kuren.

26. FinHer study

27. FinHer Trial Hypothese • Wanneer Herceptin tegelijkertijd gegeven wordt met potentiëel synergistische chemotherapie kun je misschien volstaan met slechts 9 weken behandeling. • Herceptin gegeven vóór lage dosis FEC → minder cardiotoxisch. • Herceptin gegeven vóór RT→ minder cardiotoxisch.

28. FinHer Trial Study Design 1010 pts.EBCpN+ or pN0 (tumour >2 cm, PR-) 507 pts.Vinorelbine 392 pts.HER2 - 392 pts.HER2 - 57 pts. + Herceptin R R 115 pts.HER2 + 58 pts. 58 pts. + Herceptin 502 pts.Docetaxel 116 pts.HER2 + R 58 pts. 386 pts.HER2 - 386 pts.HER2 - 1010 patients were recruited and after 2 randomisations allocated to 6 treatment arms (1 patient excluded from efficacy analyses)

29. FinHer Trial Treatment Schedule Docetaxel 100mg/m2 Herceptin Vinorelbin 25 mg/m2 F600 F600 E60 E60 Herceptin C600 C600 Docetaxel 100mg/m2 RT Tam R Vinorelbin 25 mg/m2 RT Tam N= 231

30. FinHer Recurrence Free Survival Median Follow-up 38 mnth

31. FinHer Overall Survival Median Follow-up 38 mnth

32. Toevoeging van Herceptin →Survival HER2+ = HER2-

33. FinHer cardiale toxiciteit Cardiac failure LVEF decrease >15% from baseline Herceptin 0 (0%) 4 (3%) No Herceptin 1 (1%) 7 (6%) Joensuu et al 2005

34. FinHer Conclusies • 9 weken Herceptin tegelijkertijd met vinorelbine of docetaxel is effectief: 4 yrs DFS 78% → 89% HR 0.42 p <0.01 • Toxiciteit chemotherapie niet verergerd door toevoeging van Herceptin. • Geen cardiotoxiciteit. • Veilig voorafgaand aan FE60C. • Veilig voorafgaand aan radiotherapie. • Groepen te klein om vergelijking tussen effectiviteit van docetaxel-H vs vinorelbine-H te maken.

35. Herceptin in early breast cancer Observation H q3w x 12 months H q3w x 24 months HERA (ex-USA)(n=5090) Any CT ± RT NSABP B-31 (USA)(n=2030) AC x 4 AC x 4 P q3w x 4 or qw x 12 P q3w x 4 or qw x 12 + H qw x 52 AC x 4 AC x 4 AC x 4 NCCTG N9831 (USA)(n=3505) P qw x 12 P qw x 12 P qw x 12 + H qw x 52 H qw x 52 AC x 4 Dq3wx 4 BCIRG 006 (global)(n=3222) H q3w x 13 Dq3wx 4 + H qw x 12 AC x 4 H q3w x 11 D + Carbo q3w x 6 + H qw x 18 FEC q3w x 3 D q3w x 3 D q3w x 3 + H qw x 9 FinHer (Finland)(n=232*) FEC q3w x 3 V qw x 8 V qw x 8 + H qw x 9 FEC q3w x 3 FEC q3w x 3 H, Herceptin; A, doxorubicin; C, cyclophosphamide; D, docetaxel; P, paclitaxel; Carbo, carboplatin; E, epirubicin; F, 5-fluorouracil; V, vinorelbine

36. Combined analysis(n=3351) 2 years 2 years BCIRG 006 ACDH(n=1074) 2 years BCIRG 006 DCarboH(n=1075) 3 years FinHer VH / DH(n=232) Herceptin 4 yrs DFS Median follow-up HERA(n=5090) 1 year 0.54 0.48 0.49 0.61 0.42 FavoursHerceptin Favours noHerceptin 0 1 2 In combined analysis Ook overlevingsvoordeel: 87% → 91% HR 0.67 p < 0.02 HR Piccart-Gebhart et al 2005;Romond et al 2005;Slamon et al 2005; Joensuu et al 2006

37. Herceptin cardiac safety in EBC BaselineLVEF, % Cardiacdeath, n Trial Arm CHF, % HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 FinHer H 1 yearNil ACPACPH ACPACPHACPH ACDACDHDCarboH No HH >55 >50 >50 >50 0.6 0 0.8cum 4.1cum 0.3cum 2.5cum3.5cum 0.95 2.34 1.33 1 0 01 10 110 000 00 Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon 2005; Tan-Chiu et al 2005; Joensuu et al 2006 cum Cumulative incidence

38. Herceptin: Take home messages • 5 studies bij meer dan 13.000 vrouwen met HER2 + primair mammacarcinoom tonen consistent een DFS winst na adjuvant Herceptin. • De winst van Herceptin is onafhankelijk van het gebruikte chemotherapie schema of patiëntenkarakteristieken. • De optimale behandelduur is nog niet duidelijk. • Radiotherapie kan veilig gegeven worden voorafgaand of tijdens de Herceptin. • Voor HER2+ TopoIIα – kunnen anthracyclines mogelijk achterwege worden gelaten.

39. Wat kost dit allemaal? Type chemotherapie kosten in euro’s 6x CMF 146 5x FAC 317 5x FEC 1.577 4x AC → 12x P 2.598 6x TAC 7.667 4x AC → 12x P+H 40.229 Vos et al NTVG 2006; 150:776-80

40. Tja…… • 13.000 nieuwe mammarcinomen per jaar. • 2877 jonger dan 50 jaar • Van wie 30% HER2+ en van wie weer 30% N+ → • 216 vrouwen indicatie voor Herceptin→ • 24 vrouwen extra gecureerd • 8.1 miljoen euro Vos et al NTVG 2006; 150:776-80

41. Herceptin 9 weken Herceptin 26 weken Herceptin 52 weken Werk aan de winkel 1 • Wat is de optimale behandelingsduur van Herceptin? Studie (gesubsidiëerd door ZonMw….?)

42. Werk aan de winkel 2 • Predictieve markers/genexpressieprofielen definiëren die de HER2 + identificeren die echt baat hebben bij Herceptin. • Tumormateriaal testen op zowel HER2 als TopoII α amplificatie → 65% van de patiënten identificieren die geen anthracycline nodig hebben → 6xTCH.

43. Bevacizumab

44. Phase III MBC trial of first-line bevacizumab and paclitaxel (E2100): Rationale 1 Tumorgroei is afhankelijk van angiogenese. Bevacizumab is een gehumaniseerd muizen antibody tegen humaan vascular endothelial growth factor (VEGF). Bevacizumab herkent alle VEGF-A isoformen. Bevacizumab is actief bij refractair MBC

45. Phase III MBC trial of first-line bevacizumab and paclitaxel (E2100): study design Paclitaxel (n=354) PD* Previously untreated MBC (n=722) Paclitaxel + bevacizumab 10mg/kg every2 weeks (n=368) 28–day cycle Paclitaxel 90mg/m2days 1, 8 and 15 Bevacizumab10mg/kg days 1 and 15 PD Primary endpoint: progression-free survival *No cross over was permitted Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)

46. Phase III MBC trial of first-line bevacizumab and paclitaxel: eligibility criteria • Locally recurrent or MBC • ECOG PS 0 or 1 • No significant proteinuria (>500mg/24 hours) • No therapeutic anticoagulation Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)

47. Bevacizumab + paclitaxel Paclitaxel p<0.0001 p<0.0001 37.7 16 262 236 Measurable disease Phase III MBC trial of first-line bevacizumab and paclitaxel: response rate 50 40 30 20 10 0 29.9 Overall response rate (%) 13.8 339 341 All patients Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)

48. Phase III MBC trial of first-line bevacizumab and paclitaxel: progression-free survival Bevacizumab+ paclitaxel: 11.4 months 1.0 Paclitaxel: 6.11 months 0.8 HR=0.51 (0.43–0.62) Log-rank test: p<0.0001 0.6 Progression-free survival proportion 0.4 0.2 0 0 6 12 18 24 30 Time (months) 484 events reported (89% of required events) Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)

49. Phase III MBC trial of first-line bevacizumab and paclitaxel: overall survival 1.0 Bevacizumab + paclitaxel: 28.4 months Paclitaxel: 25.2 months 0.8 0.6 Survival proportion 0.4 0.2 HR=0.84 (0.64-1.05) Log-rank test: p=0.12 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Time (months) 275 events reported (57% of required events) Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)

50. Phase III MBC trial of first-line bevacizumab and paclitaxel: grade 3/4 toxicities *p<0.0001; **p=0.02; ***p=0.002; ****p=0.05National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, worst per patientNR = not reported; LVEF = left ventricular ejection fraction Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)