REFERENSER

1. SAMMANFATTNING Celiaki påverkar ca 1% av den västerländska populationen och är ett sjukdomstillstånd där intag av gluten, som finns i vete, råg och korn, orsakar inflammation i tarmslemhinnan. Tunntarmens yta är täckt med fingerlika utskott vilka skadas av inflammationen och därmed försämras kapaciteten att absorbera näringsämnen [2]. Malabsorption av föda kan i sin tur resultera i ett antal allvarliga komplikationer, såsom benskörhet, järnbrist och hämmad tillväxt hos barn. Dermatitisherpetiformis är en hudsjukdom som ger upphov till blåsor och klåda och är vanlig i förening med glutenintolerans [2]. Uppkomst och utveckling av glutenintolerans beror dels på genetiska faktorer men även på miljöfaktorer och idag är det främst vuxna som får diagnosen [6]. MOLEKYLÄR PATOGENES Gluten består av peptiderna gliadin och glutenin. Peptiderna kan inte spjälkas fullständigt av de gastrointestinalaproteaserna eftersom peptiderna innehåller mycket prolin och glutamin som ger dem stabilitet,dehar även disulfidbindingar som gör dem svårlösliga i vatten [4]. Gliadinpeptiderna anses vara immunotoxiska vid celiaki, vilket beskrivs i figur 1. Gliadin transporteras över tarmepitelet i tunntarmen via en okänd mekanism. När gliadin nått laminapropria aktiveras det endogent av transglutaminas 2 (TG2), vilket innebär att vissa glutaminsidokedjordeamideras till glutaminsyra [4]. TG2 som uttrycks i tarmepitelet är inaktivt under normala förhållanden och aktiveras vid cellulär skada, men varför detta sker vid celiaki är inte klarlagt [5, 6]. När TG2 modifierar gliadinerna resulterar det i att de blir negativt laddade vilket ökar deras affinitet för HLA-DQ2 och -DQ8-molekylerna (se ”Genetiska aspekter på…”) på antigenpresenterande celler (APC) [1]. Dessa celler kan sedan aktivera gliadinspecifika T-celler som i sin tur aktiverar bl.a. B-celler som producerar antikroppar mot gliadin, inflammation startas genom det koordinerade immunsvaret mot gluten [4]. B-celler kan även producera autoantikroppar mot TG2 om de tar upp gliadin och TG2 som ett komplex och aktiveras av gliadinspecifika T- celler. Celiaki kännetecknas just av autoantikroppar mot TG2 [5]. FIGUR 1. VAD HÄNDER MED GLUTEN (GLIADIN) I TARMEN VID CELIAKI? Genetiska och molekylärbiologiska aspekter på CELIAKI – GLUTENINTOLERANS Posterarbete, Biokemi 1 VT 2009, Göteborgs UniversitetAnnica Andersson och Elizabeth Fredriksson GENETISKA ASPEKTER PÅ CELIAKI Medan gluten är den främsta miljöfaktorn menas gener inom HLA-komplexet (human leucocyte antigen) vara den främsta genetiska faktorn som bidrar till utvecklingen av celiaki [1]. Generna i HLA-komplexet delas in i olika klasser, där HLA-gener tillhörande klass II kodar för proteiner som uttrycks på cellytan hos APC och presenterar antigen för T-celler, se figur 1. Varianter av klass II-molekylen, HLA-DQ, har kopplats samman med glutenintolerans [3]. HLA-DQ är en heterodimer uppbyggd av en α- och en β-kedja. 95% av celiakipatienterna uttrycker varianten HLA-DQ2 och resterande varianten HLA-DQ8 [1]. Genetiska analyser indikerar att även andra gener skulle kunna vara viktiga vid uppkomst och utveckling av glutentolerans [1]. FRAMTIDA FORSKNING Idag är den enda behandlingen av celiaki att avstå från gluten i kosten livet ut. Att utveckla behandling mot celiaki är önskvärt, några spår där forskning bedrivs är t.ex. oral tillförsel av glutennedbrytande enzym och farmakologisk inhibering av transglutaminas 2, se figur 1 [4]. Forskare försöker även ta fram vetesorter som inte innehåller gluten, med hjälp av RNA-interferensteknik [2]. REFERENSER 1.Wolters, VM. and Wijmenga, C. (2008) Geneticbackground of celiacdisease and itsclinicalimplications, American Journal of Gastroenterology 103:190-195 2. Hamer, RJ. (2005) Coeliacdisease; background and biochemicalaspects, BiotechnologyAdvances23:401-408 3. Van Heel, DA. (2005) Genetics in coeliacdisase, Best Practice & Resarch Clinical Gastroenterology 19:323-339 4.Bethune MT. and Khosla, C., (2008) Parallels between pathogens and gluten peptides in celiac sprue, PLOS Pathogens, 4:1-15 5. Alaedinin, A. and Green, PHR., (2008) Autoantibodies in celiac disase, Autoimmunity 41:19-26 6.Online MendelianInheritance in Man (OMIM), Celiacdisease, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=212750 (accessed May 5th 2009)