ΑΝΔΡΑΣ ΜΕ ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΟΙΔΗΜΑΤΑ ΚΑΤΩ ΑΚΡΩΝ ΚΑΙ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ

1. ΑΝΔΡΑΣ ΜΕ ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΟΙΔΗΜΑΤΑ ΚΑΤΩ ΑΚΡΩΝ ΚΑΙ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΤΕΤΑΡΤΗ 24 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2010 Γ΄ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Δρ Γ. ΜΟΥΣΟΥΛΗΣ

2. Άνδρας 77 ετών, κάτοικος Κέρκυρας, συνταξιούχος επιπλοποιός, έγγαμος, 2 τέκνα

3. ΑΙΤΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ • ΔΥΣΠΝΟΙΑ • ΟΙΔΗΜΑΤΑ ΚΑΤΩ ΑΚΡΩΝ • ΔΙΑΤΑΣΗ ΚΟΙΛΙΑΣ • ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ

4. ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ • Από μηνός ο ασθενής αναφέρει εμφάνιση δύσπνοιας προοδευτικά επιδεινούμενης επί εδάφους γνωστής ΧΑΠ, οιδημάτων κάτω άκρων, διάτασης κοιλίας και απορρύθμισης προϋπάρχουσας αρτηριακής υπέρτασης

5. ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ Λόγω των ανωτέρω νοσηλεύτηκε προ μηνός σε επαρχιακό Νοσοκομείο και υπεβλήθη σε έλεγχο με: • Υπερηχογράφημα κοιλίας που δενανέδειξε ασκιτική συλλογή • Τriplex καρδιάς που ανέδειξε υπερτροφία μεσοκοιλιακού διαφράγματος με καλή συστολική λειτουργία αριστερής κοιλίας • Αξονική τομογραφία εγκεφάλου με ευρήματα ισχαιμικής λευκοεγκεφαλοπάθειας συμβατά με την ηλικία του ασθενούς Ο ασθενής εξήλθε με οδηγίες για τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής χωρίς ωστόσο βελτίωση των συμπτωμάτων του

6. ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ • Αύξηση βάρους σώματος περίπου 10 κιλά τα τελευταία 3 χρόνια • Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 από έτους για τον οποίο άρχισε πρόσφατα αγωγή με μετφορμίνη και νατεγλινίδη

7. ΑΤΟΜΙΚΟ ΑΝΑΜΝΗΣΤΙΚΟ • Αρτηριακή υπέρταση από 20ετίας • Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 από έτους • Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια • Διαταραχές συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ανοϊκές εκδηλώσεις από μηνών • Υπερθυρεοειδισμός διαγνωσθείς από μηνός υπό αγωγή με αντιθυρεοειδικά • Τρία επεισόδια γαστρορραγίας στο παρελθόν • Σκωληκοειδεκτομή • Ικτερική ηπατίτιδα σε ηλικία 30 ετών

8. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ • Carvedilol t. 6.25mg, 1/2x2 • Furosemide t. 40mg, 1x1 • Spironolactone t. 25mg, 1/2x1 • Metformin t 1000mg, 1/2x2 • Nateglinide t. 120 mg, 1/2x2 • Carbimazole 5 mg, 1x1 • Valsartan 160mg, 1x1 • Rivastigmine t. 3mg, 1x1 • Citalopram t. 20mg, 1x1 Έναρξη από μηνός

9. ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ • ΑΠ=180/110mmHg, 88b/min, satO2=95%(αέρας) • Προσανατολισμένος σε χώρο και χρόνο, νευρικότητα • Περιφερικά οιδήματα, πληθωρικό και υπεραιμικό προσωπείο, πληρότητα υπερκλείδιων βόθρων • Επιπρόσθετοι μη μουσικοί ήχοι άμφω κατά την ακρόαση των πνευμόνων • Καρδιακοί τόνοι ευκρινείς, ρυθμικοί, φυσήματα (-)

10. ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ • Κοιλιά διατεταμένη, μαλακή, ευπίεστη, ανώδυνη, χωρίς σημείο μετακινούμενης αμβλύτητας • Υποχόνδρια σπλάγχνα αψηλάφητα • Νευρολογική εξέταση χωρίς παθολογικά ευρήματα πλην ήπιας κεντρομελικής αδυναμίας • Σύσπαση Dupuytrenάμφω • Αραιές υποδερματικές αιμορραγίες άνω άκρων

11. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

12. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

13. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

14. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

15. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Αέρια αίματος pH=7.52 PCO2=38.9 mmHg pO2=76.1 mmHg, Sat O2=96.5 % HCO3=31.9 mmol/L

16. ΗΚΓ • Φλεβοκομβικός ρυθμός • 77 bpm

17. TRIPLEX καρδιάς • Ήπια συγκεντρική υπερτροφία αριστερής κοιλίας • Κλάσμα εξώθησης 60% • Βαλβίδες φυσιολογικές • Περικάρδιο ελεύθερο

18. Α/α ΘΩΡΑΚΟΣ • Αύξηση καρδιοθωρακικού δείκτη • Διάταση, επασβέστωση αορτής • Ινώδη στοιχεία δεξιού πνεύμονος

19. Yπερηχογράφημα άνω και κάτω κοιλίας • Ήπαρ 17 εκ κατά τη μεσοκλειδική γραμμή με αύξηση της ηχογένειας ως επί λιπώδους διηθήσεως • Χοληφόρα κφ • Σπλήνας, πάγκρεας κφ • Ευμεγέθης φλοιώδης κύστη δεξιού νεφρού, δ=8,2 cm • Πυλαία φλέβα βατή, με κεντρομόλο ροή • Ασκίτης (-)

20. Υπερηχογράφημα θυρεοειδούς • Αυξημένες διαστάσεις ως επί βρογχοκήλης • Ήπια ανομοιογένεια παρεγχύματος • Οζίδιο με αποτιτανώσεις δεξιού λοβού 6,1 mm

21. CT ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ • Παλαιό κενοτοπιώδες έμφρακτο βασικών γαγγλίων δεξιά • Ισχαιμική λευκοεγκεφαλοπάθεια

22. Διαφορική διάγνωση Βίκυ Γεροβασίλη Ειδικευόμενη ιατρός Ε΄ Παθολογικό Τμήμα

23. ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ • Αύξηση βάρους σώματος • Παχυσαρκία κεντρικού τύπου • Οιδήματα κάτω άκρων • Απορρύθμιση προυπάρχουσας αρτηριακής υπέρτασης • Σακχαρώδης διαβήτης προσφάτου ενάρξεως • Εκχυμώσεις άνω άκρων • Πληθωρικό προσωπείο, πληρότητα υπερκλείδιων βόθρων • Διαταραχές συμπεριφοράς

24. ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ Κλινική υποψία συνδρόμου Cushing!

25. ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ • Αποκλεισμός από το ιστορικό εξωγενούς υπερκορτιζολαιμίας • Εργαστηριακή επιβεβαίωσηενδογενούςυπερκορτιζολαιμίας • Κορτιζόλη ορού (F), 8 πμ=32 μg/dl • (φτ 5-25μg/dl )

26. ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ • Δοκιμασία μικρής αναστολής με δεξαμεθαζόνη • 0,5 mg δεξαμεθαζόνης ανά 6ωρο για 48 ώρες • Μέτρηση κορτιζόλης ορού (F) στις 6 ώρες μετά την τελευταία δόση • Τιμή F<5 μg/dl αποκλείει το σύνδρομο Cushing • F=33μg/dl • Αυτόνομη ενδογενής υπερέκκριση κορτιζόλης

27. ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ • ACTH, 8 πμ=235,9 pg/ml (φτ 9-52) • ACTH εξαρτώμενο Cushing

28. ACTH εξαρτώμενο Cushing • Αδενώματα υπόφυσης (νόσος Cushing) • Έκτοπη παραγωγή ACTH • Bρόγχοι • Θύμος • Πάγκρεας • Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς • Έκτοπη παραγωγή CRH

29. MRI υποφύσεως • Χωρίς παθολογικά ευρήματα

30. CRH TEST (100 μg CRH, iv) Η απουσία απάντησης στη δοκιμασία CRH έθεσε τη διάγνωση έκτοπης παραγωγής ACTH Έκτοπο σύνδρομο Cushing!

31. CT θώρακος, άνω και κάτω κοιλίας • Μόρφωμα με ομαλά όρια 3 x 2,2 cm στη δεξιά καρδιοφρενική γωνία • Υπερπλασία αριστερού επινεφριδίου

32. Σπινθηρογράφημα υποδοχέων σωματοστατίνης • Ασθενής αλλά σαφής εστία εκλεκτικής πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στη βάση του δεξιού πνεύμονος παρακαρδιακά

33. ΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΙ • HGH<0,1 ng/ml • FSH=4,6 mIU/ml (1,6-17,8) • LH=4,1 mIU/ml (1,6-17,8) • TESTO=137,9 ng/ml (270-1070) • TSH <0,03

34. ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ • Προεγχειρητικά ο ασθενής έλαβε αγωγή με κετοκοναζόλη, 600 mg ημερησίως, με ικανοποιητική ανοχή και ήπια ελάττωση των τιμών της κορτιζόλης • F=25.8 και 27,9 μg/dl

35. Ιστολογική εξέταση • Ο ασθενής υπεβλήθη σε θωρακοχειρουργική επέμβαση και η ιστολογική ανέδειξε: • «Νευροενδοκρινικό νεόπλασμα με μορφολογικούς και ανοσοϊστοχημικούς χαρακτήρες συμβατούς με καρκινοειδές κλασσικού τύπου» • Aνοσοφαινότυπος νεοπλασματικών κυττάρων: CD56(+), Syn(+), Chromogranin(+), CK 8-18(+), S100 (+) σε δενδριτικά κύτταρα, ACTH(+). • Δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού(Κi67),3-4%

36. ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ • Mετεγχειρητικά οι τιμές κορτιζόλης ήταν 3,3 και 3,5 μg/dl, ενδεικτικές ίασης από τη νόσο και επιβεβαιωτικές ότι το νεόπαλσμα ήταν η πηγή της έκτοπης παραγωγής της ACTH.

37. CushingdiseaseCushing Syndrome • Προκαλείται από χρόνια έκθεση σε υψηλά επίπεδα κορτικοστεροειδών ενδογενούς ή εξωγενούς προέλευσης • Harvey Cushing, 1932, περιέγραψε την κλινική εικόνα του συνδρόμου σε ασθενείς με βασεόφιλο αδένωμα της υπόφυσης • 80% οφείλεται σε αδενώματα της υπόφυσης που παράγουν ACTH και αποτελεί τη νόσο Cushing, που είναι συχνότερη στις γυναίκες • Σπάνια νόσος, 2-3 περιπτώσεις/εκατομμύριο,έτος • Αυξημένη επίπτωση σε ασθενείς που εξετάζονται σε εξειδικευμένα ενδοκρινολογικά κέντρα λόγω ΣΔ ή οστεοπόρωσης

38. Cushing Syndrome • Εξωγενές ή ιατρογενές Cushing • Ενδογενές Cushing (αυξημένη ενδογενής παραγωγή κορτικοστεροειδών ) • Αδενώματα, καρκινώματα επινεφριδίων • Αδενώματα υπόφυσης που παράγουν ACTH (80%) • Έκτοπη παραγωγή ACTH ή CRH

39. ΑΙΤΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ CUSHING ACTH dependent ACTH independent Αδένωμα επινεφριδίων Καρκίνωμα επινεφριδίων • Αδενώματα υπόφυσης ( Nόσος Cushing) • Έκτοπη παραγωγή ACTH • Bρόγχοι (βρογχογενής καρκίνος, καρκινοειδές) • Θύμος (καρκινοειδές) • Πάγκρεας (καρκίνος) • Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς • Έκτοπη παραγωγή CRH

40. Κλινική εικόνα συνδρόμου Cushing • Παχυσαρκία ή αύξηση βάρους 80 % • Λεπτό δέρμα 80 % • Πανσεληνοειδές προσωπείο 75 % • Υπέρταση 75 % • Κυανέρυθρες ραβδώσεις 65 % • Υπερτρίχωση 65 % • Διαταραχή ανοχής γλυκόζης 55 % • Ανικανότητα 55 % • Διαταραχές εμμήνου ρύσεως 60 % • Πληθωρικό προσωπείο 60 %

41. Κλινική εικόνα συνδρόμου Cushing • Κεντρομελική αδυναμία 50 % • Κεντρικού τύπου παχυσαρκία 50 % • Ακμή 45 % • Εκχυμώσεις 45 % • Νοητικές διαταραχές 45 % • Οστεοπόρωση 40 % • Οιδήματα κάτω άκρων 30 % • Υπέρχρωση δέρματος 20 % • Υποκαλιαιμική αλκάλωση 15 % • Σακχαρώδης διαβήτης 15 %

42. Κλινική εικόνα συνδρόμου Cushing

43. Ποιοι πρέπει να ελέγχονται για σ.Cushing • 1. Ασθενείς με ασυνήθιστα χαρακτηριστικά για την ηλικία τους, όπως οστεοπόρωση ή υπέρταση • 2. Ασθενείς με πολλαπλά και προοδευτικά εξελισσόμενα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου • 3. Παιδιά με χαμηλή εκατοστιαία θέση ύψους και υψηλή εκατοστιαία θέση βάρους • Ασθενείς με τυχαιώματα επινεφριδίων συμβατά με αδενώματα J Clin Endocrinol Metab, 2008

44. Κλινικά χαρακτηριστικά που διαφοροποιούν το σ. Cushing • Συχνές εκχυμώσεις • Πληθωρικό προσωπείο • Κεντρομελική αδυναμία • Κυανέρυθρες ραβδώσεις • Στα παιδιά, η αύξηση του βάρους με επιβράδυνση του ρυθμού ανάπτυξης

45. Καταστάσεις υπερκορτιζολαιμίας χωρίς σ. Cushing (Pseudo-Cushing) • Υπάρχουν μερικά κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου • Κύηση • Κατάθλιψη, ψυχιατρικές διαταραχές • Κατάχρηση αλκοόλ • Νοσογόνος παχυσαρκία • Αρρύθμιστος ΣΔ • Δεν υπάρχουν κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου • Καταστάσεις stress • Υποσιτισμός, νευρογενής ανορεξία • Έντονη χρόνια άσκηση • Υποθαλαμική αμηνόρροια • Περίσσεια CBG

46. Αρχική εκτίμηση συνδρόμου CUSHING • Μέτρηση ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ωρου (x 2) • Μέτρηση νυχτερινής κορτιζόλης σιέλου (x 2) • Ταχεία αναστολή με 1 mg δεξαμεθαζόνης • Mικρή αναστολή με 2 mg δεξαμεθαζόνης για 48 ώρες • Ενδογενή αυτόνομη υπερέκκριση κορτιζόλης J Clin Endocrinol Metab, 2008

47. Aλγόριθμος διερεύνησης συνδρόμου Cushing

49. Έκτοπο σύνδρομο Cushing • Σε ταχεία εμφάνιση και εξέλιξη όπως πχ σε μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος, δεν προλαβαίνει να εγκατασταθεί η πλήρης κλινική εικόνα του συνδρόμου • Χαρακτηριστική η υποκαλιαιμική αλκάλωση, που οφείλεται σε περίσσεια αλατοκορτικοειδών. Επίσης μυϊκή αδυναμία, υπέρταση και υπεργλυκαιμία • Σε βραδέως εξελισσόμενους όγκους, πχ καρκινοειδή μπορεί να εμφανισθεί η τυπική εικόνα • Λόγω πολύ υψηλής ACTH προκαλείται χαρακτηριστική μελάγχρωση δέρματος

50. Αιτιολογία έκτοπου Cushing • Μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα50% • Καρκινοειδές βρόγχων 10% • Καρκινοειδές θύμου ή θυμώματα 10% • Όγκοι παγκρέατος 10% • Φαιοχρωμοκύττωμα 5% • Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς 5%