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Jeudi 6 mars

Jeudi 6 mars. 10. Cytokines et régulation des réponses immunitaires 11. Immunité anti-infectieuse et vaccins (12. Tolérance et rupture de tolérance) 13. Les hypersensibilités. Infections virales. Infections virales. Particules virales libres Interaction avec un récepteur cellulaire

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Jeudi 6 mars

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Presentation Transcript

  1. Jeudi 6 mars • 10. Cytokines et régulation des réponses immunitaires • 11. Immunité anti-infectieuse et vaccins • (12. Tolérance et rupture de tolérance) • 13. Les hypersensibilités

  2. Infections virales

  3. Infections virales • Particules virales libres • Interaction avec un récepteur cellulaire • Infection cellulaire • Eventuelle phase de latence • Expression de protéines virales par la cellule infectée • Synthèse de nouveaux virions et infection de nouvelles cellules

  4. Intervention précoce : neutralisation des particules virales libres par des anticorps neutralisants

  5. Anticorps neutralisants • La neutralisation virale est la perte du pouvoir infectieux du virion après liaison avec un anticorps neutralisant. Elle est le résultat de l’interaction entre le virus, l’anticorps et la cellule-hôte

  6. Moyens par lesquels des anticorps peuvent être neutralisants • Blocage de l’accès de la protéine virale d’attachement au récepteur cellulaire (encombrement ou modification conformationnelle allostérique) • Inhibition de la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire • Inhibition de la décapsidation • Perte du RNA génomique par modification conformationnelle du virus après liaison à l’anticorps (fièvre aphteuse) • …

  7. Tous les anticorps ne sont pas égaux dans leur capacité neutralisante • Généralement, meilleure est l’affinité de l’anticorps pour son épitope viral, plus grand sera le pouvoir neutralisant • L’hypermutation somatique et la maturation d’affinité augmentent donc le pouvoir neutralisant des anticorps • Les IgM sont rarement neutralisantes

  8. Le pouvoir neutralisant d’un anticorps est difficile à étudier! • Pas toujours de bonnes corrélation entre les observations in vitro et in vivo • Des anticorps neutralisants in vitro n’assurent parfois aucune protection in vivo • Et vice versa…

  9. Comment un anticorps qui n’est pas neutralisant peut-il avoir un effet antiviral? • Activation du complément (IgM) • Complète, jusqu’au MAC (virus enveloppés) • Incomplète et accrochage de fragments de compléments (p. ex. C3b) sur le complexe immun avec acquisition d’un effet neutralisant (encombrement plus important) • Opsonisation

  10. Lymphocytes T cytotoxiques • Rôle essentiel pour éliminer les cellules infectées par le virus • Reconnaissance de peptides viraux présentés par des molécules MHC I • Aide des T CD4 de type Th1 requise

  11. Immunité naturelle • Interférons a et b • Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par le RNA viral double brin • Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur d’initiation de la translation (PKR) • Voie alterne du complément • Pour virus enveloppés • Cellules Natural Killer • Notamment via la perte des molécules MHC I par les cellules infectées par certains virus

  12. Comment tous ces acteurs (anticorps, lymphocytes T cytotoxiques, immunité naturelle) se mettent-ils en place? • Ça dépend du caractère primaire, secondaire ou chronique de l’infection!

  13. Lors d’une infection primaire • Pas le temps pour produire des anticorps neutralisants • Première ligne de défense (généralement insuffisante) • IgM et complément • Immunité naturelle • Seconde ligne de défense • Lymphocytes T cytotoxiques

  14. Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale • En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent qu’après 10 jours

  15. Lors d’une exposition secondaire ou chez un individu immunisé • Les anticorps neutralisants peuvent empêcher toute infection • Si nécessaire, seconde ligne de défense beaucoup plus rapidement mise en place • Réponse mémoire des lymphocytes T CD8 cytotoxiques

  16. Lors d’une infection chronique (virus latents type Herpès, HIV, HPV) • Rôle essentiel des lymphocytes T CD8+ dans l’établissement d’une « cohabitation pacifique » avec le virus.

  17. Mécanismes d’échappement des virus • Antagonisme des effets des interférons-a et -b • Virus de l’hépatite C : protéine qui inhibe la PKR • Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH • Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)

  18. Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique Transporters associated with antigen processing

  19. Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH • Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex) • inhibition de l’expression des molécules CMH de classe I (CMV et nombreux autres) • Inhibition de l’expression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)

  20. La parade à la perte d’expression des molécules CMH I par les cellules infectées : Les cellules natural killer (NK)

  21. Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)

  22. Mécanismes d’échappement des virus • Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH)

  23. Un exemple : le virus influenza

  24. Influenza • Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules d’acide sialique des glycoprotéines et glycolipides des cellules de l’hôte • Lors d’une réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) d’anticorps dirigés contre HA

  25. Mais variations antigéniques majeures d’influenza! • Deux types de variations • Antigenic drift (dérive antigénique) • Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de l’HA • Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence • Antigenic shift (changement antigénique) • Modification totale et subite des déterminants • Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants

  26. Drift et shift

  27. Mécanismes d’échappement des virus • Cycles de répétition latent de certains virus (p. ex. EBV) • Les protéines dont les peptides sont reconnus par les CTL ne sont plus exprimées • La cellule infectée n’est donc plus repérée par le système immunitaire

  28. Infections bactériennes • Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à l’intérieur des cellules

  29. Infections par des bactéries extracellulaires • Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages) • Pas de rôle direct des lymphocytes T mais participent à la réponse inflammatoire locale (avec les macrophages notamment)

  30. Anticorps • « Exclusion immune » à la « porte d’entrée » • Les anticorps agglutinent ou immobilisent les bactéries au niveau épithélial : élimination plus facile par les cils et le mucus • Blocage des adhésines bactériennes (p. ex certaines souches d’E Coli entérotoxigènes; vibrio cholerae,…) • Rôle majeur des IgA

  31. Anticorps • Activation de la voie classique et lyse par le MAC • Surtout pour bactéries Gram- • Opsonisation • Surtout pour bactéries Gram+ (Staphylocoque, streptocoque, pneumocoque) • Propriété directe des IgG • Propriété indirecte des IgM via C3b

  32. Complément • Soit voie classique soit voie alterne • Soit lyse de la bactérie par le MAC (Gram-) soit opsonisation via le C3b • Production d’anaphylatoxines • Dégranulation des basophiles • recrutement de lymphocytes T, de macrophages, de polynucléaires

  33. Importance de la neutralisation de certaines toxines bactériennes par les anticorps • Toxine tétanique • Toxine diphérique

  34. Anticorps et bactériesextracellulaires p.ex. diphtérie, tétanos

  35. Anticorps et bactériesextracellulaires Essentiellement bactéries Gram-

  36. Anticorps et bactériesextracellulaires L’opsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques (Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque)

  37. Bactéries intracellulaires • Exemple : mycobactéries (tuberculose), salmonella, listeria, brucella • Peu d’efficacité des anticorps • Importance de l’immunité à médiation cellulaire • Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les bactéries que s’il y a eu exposition à l’interféron-g

  38. Mycobacterium tuberculosis

  39. Mycobacterium tuberculosis • Les souris IFN-g KO meurent après inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué)

  40. Une forte réponse de type Th1 est indispensable pour contrôler une tuberculose

  41. Helminthiases • Infection chronique par certains helminthes (microfilaire, bilharziose à S. Mansoni,…) : développement d’une réponse de type Th2 avec mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène d’ADCC contre le parasite) Accroissement important des IgE et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers

  42. Immunité contre les ectoparasites • Mal connue • Rôle central du polynucléaire basophile?

  43. Vaccination • Vaccination = immunisation active • Ne pas confondre immunisation active et immunisation passive (transfert d’anticorps d’un individu à un autre)

  44. Vaccins • Assurer le développement d’une mémoire immunitaire durable • Mémoire • Plus grande fréquence de cellules répondeuses • Réponse intrinsèquement plus efficace • B : sécrétion d’anticorps de forte affinité • T : différenciation plus rapide en lymphocytes T cytotoxiques (mémoire Th1+mémoire CD8 cytotoxique)

  45. Plusieurs types de vaccins • Microorganisme entier • Tué • Vivant atténué • Macromolécule (protéine ou polysaccharide) • Purifiée • Synthétique

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