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ANTIFOLATI

ANTIFOLATI. ANTIFOLATI. MECCANISMI DI TRASPORTO DEI FOLATI. PFCT. Pemetrexed (MTA). MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTIFOLATI. INIBISCE. MTX. Diidrofolato reduttasi. MTX(Glu n ). Diidrofolato reduttasi Timidilato sintetasi AICAR transformilasi GAR transformilasi. FH 2 (Glu n ).

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ANTIFOLATI

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Presentation Transcript

  1. ANTIFOLATI

  2. ANTIFOLATI

  3. MECCANISMI DI TRASPORTO DEI FOLATI

  4. PFCT Pemetrexed (MTA)

  5. MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTIFOLATI INIBISCE MTX Diidrofolato reduttasi MTX(Glun) Diidrofolato reduttasi Timidilato sintetasi AICAR transformilasi GAR transformilasi FH2(Glun) Timidilato sintetasi AICAR transformilasi GAR transformilasi

  6. METENILTETRAIDROFOLATO N10-FORMILTETRAIDROFOLATO BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE

  7. EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIFOLATI • mielosoppressione, trombocitopenia • polmonite • fibrosi epatica e cirrosi • embriotossicità

  8. ASPETTI FARMACOGENETICI SNP a livello del gene che codifica per MTHFR Diverso numero di sequenze ripetute a livello di TSER SNP a livello del gene che codifica per RCF

  9. impaired transport into cells increased efflux by ABC transporters MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI

  10. impaired transport into cells increased efflux by ABC transporters MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI

  11. impaired transport into cells increased efflux by ABC transporters MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI

  12. ANALOGHI DELLE NUCLEOBASI E DEI NUCLEOSIDI

  13. ANALOGHI DELLE NUCLEOBASI E DEI NUCLEOSIDI

  14. Ftorafur (Tegafur) FLUOROPIRIMIDINE

  15. MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE • Inibizione della timidilato sintasi

  16. MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE

  17. MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE • Inibizione della timidilato sintasi • Incorporazione di FUTP nel RNA

  18. MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE • Inibizione della timidilato sintasi • Incorporazione di FUTP nel RNA • Incorporazione di FdUTP nel DNA

  19. EFFETTI TOSSICI DEL 5FU • EFFETTI GI: anoressia e nausea; stomatite e diarrea • MIELOSOPPRESSIONE • MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE • TOSSICITÀ CARDIACA • MANIFESTAZIONI CUTANEE

  20. HAND-FOOT SYNDROME

  21. MECCANISMI DI RESISTENZA AL 5FU • PERDITA O  ATTIVITÀ DEGLI ENZIMI ATTIVATORI •  PIRIMIDINA MONOFOSFATO CHINASI •  LIVELLI DELL’ENZIMA DEGRADATIVO DPD • PRODUZIONE DI FORME ALTERATE DI TS

  22. TRATTAMENTI COMBINATI CONTENENTI FLUOROPIRIMIDiNE UFT: ftorafur (profarmaco del 5FU) uracile (inibitore della DPD) S1: ftorafur (profarmaco del 5FU) 5-cloro-2,4-diidrossipiridina (inibitore della DPD) potassio oxonato (inibitore della fosforibosil- pirofosfato transferasi, riduce i sintomi intestinali)

  23. ANALOGHI DELLA CITOSINA

  24. PATHWAYS PER L’ATTIVAZIONE/DEGRADAZIONE DI AraC

  25. MECCANISMO D’AZIONE di AraC • competizione con dCTP per l’incorporazione nel DNA • inibizione della DNA polimerasi: • blocco dell’allungamento della catena di DNA • blocco della sintesi riparativa di DNA • ripetizione di segmenti di DNA • aumentata possibilità di ricombinazione, crossover e amplificazione genica • competizione con CDP-colina • inibizione della sintesi di glicoproteine e glicolipidi di membrana • inibizione del trasferimento di galattosio, N-acetilglucosamina e acido sialico alle glicoproteine di membrana • inibizione della sintesi di acido CMP-neuraminico

  26. MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI DELLA CITOSINA • ALTERAZIONE DELLEATTIVITÀ RELATIVE DEGLI ENZIMI ATTIVATORI O DEGRADATIVE • ALTERAZIONI A CARICO DEI TRASPORTATORI DI MEMBRANA • ESPANSIONE DEL POOL CELLULARE DI dCTP • SOVRAESPRESSIONE DEL GENE ANTIAPOPTOTICO bcl-2 • FOSFORILAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE E/O FATTORI DI RISPOSTA A DANNI A CARICO DEL DNA

  27. EFFETTI TOSSICI DEGLI ANALOGHI DELLA CITOSINA • MIELOSOPPRESSIONE • EFFETTI GI • MUCOSITE • LIEVE DISFUNZIONE EPATICA (reversibile) • POLMONITE

  28. STOMATITE DA AraC

  29. ANALOGHI DELLA CITOSINA inibitori della metilazione del DNA approvati per la terapia delle sindromi mielodisplastiche

  30. Modificazioni Epigenetiche e Cancro DNA Metilazione del DNA Modificazioni degli istoni Metilazione del DNA Regione promotrice del DNA X Blocco della trascrizione del RNA Silenziamento epigenetico di geni oncosoppressori

  31. METILAZIONE DEL DNA

  32. ANALOGHI DELLA CITOSINA • competizione tra dFdCTP e dCTP • inibizione DNA polimerasi inibizione della ribonuclotide reduttasi incorporazione di dFdCTP nel DNA • Blocco dell’allungamento della catena dopo l’incorporazione di un ulteriore nucleotide  elusione dei sistemi di riparazione del DNA attiva anche su cellule in fase non-S

  33. VIA DI RECUPERO DELLE BASI PURINICHE

  34. ANALOGHI DELLA GUANINA

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