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Le système Rénine-angiotensine-Aldostérone

IEC et Prévention secondaire chez le coronarien stable 08/11/07 FMC St Ménehould Eric BERUBEN. Le système Rénine-angiotensine-Aldostérone. Effets Délétères de l ’AT2. Effets Délétères de l ’AT2. Mode d ’action des IEC. Limites de l’action des IEC.

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Le système Rénine-angiotensine-Aldostérone

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Presentation Transcript

  1. IEC et Prévention secondaire chez le coronarien stable 08/11/07 FMC St MénehouldEric BERUBEN

  2. Le système Rénine-angiotensine-Aldostérone

  3. Effets Délétères de l ’AT2

  4. Effets Délétères de l ’AT2

  5. Mode d ’action des IEC

  6. Limites de l’action des IEC • Le blocage du SRAA peut intervenir à plusieurs étages • Les IEC (le captopril découvert en 77) • Les anti-aldostérones (l’aldactone découvert en 57) • Les ARA2 (le lozartan découvert en 95) • Limite: • Bloquent la synthèse de L ’AT2 mais n’agissent pas sur son action périphérique sur ses récepteurs AT1 et AT2 • Pas d ’action sur les autres composants du SRAA • AT2 synthétisé par d’autre voies (tissulaire notamment) • Production d’aldostérone indépendamment de l’AT2

  7. Evaluation Clinique des IEC • Dans les années 70: • L’activation du SRAA accélère le développement des maladies cardio-vasculaires • rôle majeur dans l’HTA • Développés initialement • Comme anti-hypertenseurs vasodilatateurs • En raison de leurs mécanisme d’action • C’est dans l’IC qu’ils vont faire leurs preuves et démontrer toute leur efficacité

  8. Evaluation Clinique des IEC • Ils ont permis de mieux comprendre la physiopathologie dans l’IC: • Le concept neuro-hormonale de l’insuffisance cardiaque • par opposition au modèle purement hémodynamique basé sur les seules propriétés vaso-dilatatrices • Efficacité qui est liée en grande partie à d’autres effets que le seul effet vaso-dilatateur • Evaluation des IEC dans tous les aspects des maladies Cardio-vasculaires. • Intérêt dans la prévention CV chez patient à risque hypertendu ou non insuffisant cardiaque ou non

  9. Evaluation Clinique des IEC • Place des IEC dans l’Insuffisance cardiaque • CONSENSUS (ENALAPRIL 87) • Première étude qui démontre la possibilité de réduire la mortalité de l’IC sévère au stade 4 • SOLVD (CAPTOPRIL 91 92) • Réduction de la morbi-mortalité dans l’insuffisance cardiaque à tous les stades, symptomatique ou non • Mise en évidence d’une diminution du risque d’IDM indépendant de la diminution de la PA

  10. Evaluation Clinique Des IEC • Place des IEC dans l’ IDM et le Post IDM • Avec Dysfonction VG • AIRE, SAVE, et TRACE • les IEC réduisent la morbi-mortalité dans l’insuffisance cardiaque du post-infarctus qu’elle soit symptomatique ou non • Sans Dysfonction VG • Rôle du SRAA dans le remodelage ventriculaire gauche post-IDM qui intervient très tôt après sa survenue • Efficacité des IEC pour prévenir ce remodelage et ses effets délétères (travaux expérimentaux de PFEIFFER) • Etudes cliniques ont étudié la place des IEC à la phase aigue de l’ IDM • Consensus 2 GISSI 3 ISIS4 SMILE • Confirmation d’un effet bénéfique indiscutable en termes de morbi-mortalité

  11. IEC APRÈS UN INFARCTUS : MORTALITÉ SAVE, AIRE, TRACE, GISSI-3, ISIS-IV : diminution significative de la mortalité et de la morbidité post-infarctus. • Méta-analyse (5966 patients) • SAVE (captopril) • AIRE (ramipril) • TRACE (trandolapril) Mortalité à 35 mois RR : - 26% p < 0,0001 Lancet 2000;355(9215):1575-81

  12. Evaluation Clinique Des IEC • Cardiopathies ischémiques avec dysfonction VG • Méta-analyse de tous les essais • Les IEC permettent une réduction de • Mortalité totale: -26% • Récidive d’ IDM: -20% • Évènements cardio-vasculaires: - 25%

  13. Evaluation Clinique Des IEC • Au Terme de toutes ces études: • Les IEC diminuent la mortalité totale des patients ayant une dysfonction VG • Symptomatique ou non • Que la cardiopathie soit ischémique ou non • Que la prescription débute immédiatement ou quelques jours après un IDM • Diminution de la mortalité à la phase aigue de L’IDM • Diminution du risque d’aggravation de l’IC ou d’hospitalisation notamment en post-IDM • Réduction du risque de récidive d’ IDM +++

  14. Evaluation Clinique des IEC • Méta-analyse des essais sur l’IC • Diminution du risque d’ IDM sous IEC: - 20 à 25 % • Ampleur du bénéfice fonction de la durée de l’étude • Bénéfice indépendant de l’action sur la PA • Car supérieur à celui escompté à partir des études épidémiologiques • Bénéfice constaté chez l’IC • Donc en présence d’une hyperactivité du SRAA • Peut-il être observé chez le patient au terrain artériel avéré et/ou à haut risque d’ IDM ?? • Vu les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la genèse de l’athérosclérose

  15. Evaluation Clinique des IEC • Mise en place d’études dont le but été de mettre en évidence un bénéfice en terme de morbi-mortalité chez des patients à risque Cardio-vasculaire mais • sans INSUFFISANCE CARDIAQUE • HOPE QUIET EUROPA PIECE

  16. Etude HOPE • Etude HOPE ( RAMIPRIL 2000) • 9297 Pts > 55 ans • Terrain vasculaire avéré ( coronarien, artéritique, AVC) et / ou Diabètique avec au moins 1 FDR associé • SANS INSUFFISANCE CARDIAQUE • Patients recevant 10 mg de Triatec vs Placebo suivis pendant 4.5 ans • Résultats: interruption prématurée de l’étude • Réduction du risque d’ IDM +++ : - 20% • Réduction de l’ensemble des évènements CV:- 22% • Résultats significatifs dans tous les sous groupes • Résultat supérieur à ce qui serait attendu par la seule action sur la PA • Bénéfices dus à l’effet propre des IEC ++++

  17. Etude HOPE

  18. Etude HOPE

  19. Etude HOPE

  20. Etude HOPE

  21. Etude HOPE-TOO

  22. Etude HOPE-TOO

  23. Etude HOPE-TOO

  24. Etude HOPE-TOO

  25. Etude HOPE-TOO

  26. Etude HOPE-TOO

  27. Etude HOPE-TOO

  28. Etude HOPE-TOO

  29. Etude EUROPA EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disesease Objectif de l’étude Evaluer si un traitement au long cours par un IEC (Perindopril), en plus du traitement standard, réduit les évènements cardiovasculaires dans une population de coronariens documentés à bas risque

  30. Critères de sélection • Homme ou Femme > 18 ans • Maladie coronaire documentée • Ancien infarctus (datant de plus de 3 mois) • Angioplastie ou Pontage (datant de plus de 6 mois) • Preuve coronarographique (sténose  70% d’au moins une seule artère coronaire) • En cas de douleurs thoracique chez l’homme: preuve objective d’ischèmie: • Non programmés pour revascularisation • Sans signes cliniques d’insuffisance cardiaque

  31. Objectifs Objectif primaire • Mortalité CV+ infarctus non fatal + arrêt cardiaque Objectifs secondaires • Mortalité totale + IDM non fatal+ angor instable + arrêt cardiaque • Insuffisance cardiaque • Revascularisation (Angioplastie/Pontage) • A.V.C

  32. RRR: 20% p = 0.0003 1 0 2 3 4 5 Objectif primaire % Décès CV, IDM non fatal, arrêt cardiaque 14 Placebo 12 10 Perindopril 8 6 14% 4 12% 2 10% 0 Années Taux d’évènement annuel sous placebo : 2.4%

  33. RRR: 24% 10 p < 0.001 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 Années IDM fatal & non fatal (%) Placebo Perindopril

  34. RRR: 39% (%) 2.0 p = 0.002 1.5 1.0 0.5 0.0 Années 0 1 2 3 4 5 Hospitalisations pour insuffisance cardiaque Placebo Perindopril

  35. RRR (%) Perindopril meilleur Placebo meilleur Hommes 19.3 Femmes 22.0 Age  56 ans 27.3 Age 57 - 65 14.3 Age > 65 ans 18.2 ATCD IDM 22.4 Pas d’ATCD IDM 12.1 0.5 1.0 2.0 Analyse par sous-groupes

  36. RRR (%) Perindoprilmeilleur Placebomeilleur Hypertension 18.6 Pas d’ hypertension 19.9 Diabétiques 18.9 Non diabétiques 19.0 AVC/A.I.T 15.8 Pas d’AVC/AIT 19.9 2.0 0.5 1.0 Analyse par sous-groupes

  37. Effets du perindopril chez les patients traités de façon optimale En faveur du placebo En faveur du perindopril RRR % Antécédent de revascularisation 17 Hypolipémiants 16.3 -bloquants 26.4 0.5 1.0 2.0

  38. Coversyl placebo PAS À L’INCLUSION RÉDUCTION DE RISQUE DU CRITÈRE PRIMAIRE 20% RRR : 39% RRR : 17% RRR : 18% 15% 2745 Pas d’interaction entre le traitement et la PAS : p=0,464 2722 2788 10% 666 2722 575 5% 0% PAS < 120 mmHg > 120- < 140 mmHg > 140 mmHg

  39. RÉDUCTION DES EVENEMENTS EN CAS D’ANTÉCÉDENTS DE REVASCULARISATION 6 709 / 12 218 patients (54.9%) CRITÈRE PRIMAIRE IDM Taux d’événements (%) Taux d’événements (%) RRR : 17% RRR : 23% P = 0.036 =0.015 P 8,0% 6,6% 7,9% 4,6% Placebo perindopril Placebo perindopril Simoons M. ACC Congress 2006.

  40. RÉDUCTION DES ÉVÉNEMENTS SANS DYSFONCTION VG En faveur de perindopril En faveur du placebo P value Perindopril Placebo Mort.CV, IDM, AC 8.3% 9.8% 0.03 Mort. totale,IDM, AC 15% 17.4% 0.008 Mort.CV, IDM 8.2% 9.7% 0.03 Mort.CV, IDM, AVC 9.4% 10.8% 0.059 Mort.CV, IDM, revasc. 15.2% 17.5% 0.010 Mort.CV, IDM, angor ins. 12.8% 15.2% 0.005 IDM fatal & non fatal & 10.1% 12.4% 0.004 Angor instable IDM fatal & non fatal 5.4% 6.7% 0.019 Mortalité totale 5.9% 6.2% 0.51 Mortalité CV 3.6% 3.9% 0.47 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Bertrand M, Int. J. Cardiol. 2006 in press

  41. HOPE vs. EUROPA

  42. HOPE vs. EUROPA Un traitement plus intensif et plus moderne dans EUROPA que dans HOPE * Essentiellement aspirine

  43. Réduction du risque relatif (RRR) du critère primaire constante quel que soit le niveau de risque des patients Risque moyen Haut risque Bas risque 20 RRR : 17% RRR : 32% RRR : 12% 18 15,4 16 13,5 14 12 9,0 10 8 6,1 5,3 4,4 6 4 2 0 Placebo Coversyl Placebo Coversyl Placebo Coversyl La diminution de risque relatif n’est pas modifiée par le niveau de risque absolu

  44. MÉTA-ANALYSE : HOPE – EUROPA - PEACE Maladie coronaire stable sansdysfonction VG ni IC RR & 95% IC IEC Placebo 0.86 Mortalité totale 7.8% 8.9% 0.82 Mortalité CV - 19% 4.3% 5.2% 0.83 IDM 5.3% 6.4% 0.85 Mort et IDM - 20% 8.7% 10% 0,5 0,75 1 1,25 1,5 IEC meilleur Placebo meilleur Dagenais G. Lancet. 2006;368:581-588

  45. MÉTA-ANALYSE : HOPE – EUROPA - PEACE Maladie coronaire stable sans dysfonction VG ni IC RRR & 95% CI IEC Placebo 0,77 Insuffisance cardiaque 2,1% 2,7% 0,88 Revascularisation totale (angioplastie / pontage) 5,5% 6,6% 0,74 AVC 2,2% 2,8% 0,5 0,75 1 1,25 IEC meilleur Placebo meilleur Dagenais G. Lancet. 2006;368:581-588

  46. MÉTA-ANALYSE IEC CHEZ DES PATIENTS CORONARIENS STABLES SANS DYSFONCTION VG Revascularisation Mortalité CV Hospitalisation pour IC** Arrêt cardiaque IDM Mortalité totale RRR vs placebo (%) AVC* -10 -8% P=0.008 -14% P<0.001 -19% P<0.001 -18% P<0.001 -23% P<0.001 -24% P<0.001 -30 -42% P<0.001 -50 * Critère non étudié dans QUIET ** Critère non étudié dans PEACE et CAMELOT Danchin N et al. Arch Int Med. 2006;166:787-796.

  47. EFFETS DES TRAITEMENTS ASSOCIES AUX IEC SUR LA MORTALITE CARDIOVASCULAIRE, LES IDM NON MORTELS OU LES AVC Sous-groupes Nombrede patients Événement % à4 ans dans lesgroupes placebo INTERACTIONvaleur de p Antiagrégants plaquettaires + Antiagrégants plaquettaires - Agents hypolipémiants + Agents hypolipémiants - Bêta-bloquants + Bêta-bloquants - Tous les traitements associés 1 seul traitement 2 traitements aucun traitement Revascularisation + Revascularisation - Revasc + AAP + hypo. + - bloquants Revasc sans traitements associés AAP + hypolipémiants + -bloquants Rapport de risque : 95 % IC Dagenais GR et al. Lancet 2006;368:581-88.

  48. Nouvelle indication Février 2006 En plus de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque, un IEC est indiqué également dans la : “réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation”

  49. Evaluation Clinique des IEC • Tous les IEC ont-ils la même efficacité??? • Quiet (Acuitel)/Peace (Trandolapril) • Résultas non significatifs • Mais • Population témoin à faible risque car amélioration de la prise en charge • Cohorte insuffisante • Durée de l’étude trop courte • Avec plus de recul les résultas qui rejoints ceux observés avec les autres études

  50. RÉSULTATS ETUDE PILOTE • Mortalité à 1 an variable selon IEC (p<0,001) • La meilleure survie est observée avec le perindopril et le ramipril Pilote et al. Ann Intern Med. 2004;141:102-112

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