《 免疫学 》 8 免疫病理学：免疫系统的故障

1. 《免疫学》8 免疫病理学：免疫系统的故障 Feng Zhang(Ph.D) Office：Biological BuildingRoom 402 Email：zhangfeng@imau.edu.cn

2. 8.1 免疫病理学 • 免疫系统偶尔也会出现故障，有时甚至带来致命的后果。 • 四类主要由免疫系统造成病理损伤的疾病。 • 由免疫系统行使正常功能导致病理改变的疾病； • 因免疫反应控制系统不能正常行使功能而引发的疾病； • 因自身耐受机制破坏导致的自身免疫病； • 由遗传及后天免疫缺陷导致的疾病。

3. 8.1.1 正常免疫反应引发的病理状态 • 结核：结核杆菌 vs 巨噬细胞 • 结核杆菌胜，巨噬细胞死。 • 溶酶体内容物释放，导致严重的组织损伤。 • 战斗性细胞因子超激活巨噬细胞（召集其它免疫细胞参与战斗） • 平局慢性炎症（两败俱伤肺结核病理）

5. 脓血症 • 典型的元凶：革兰氏阴性菌（大肠杆菌） • LPS 活化巨噬细胞+NK细胞正反馈相互作用增强激活状态上调细胞因子+募集嗜中性粒细胞 • 先天免疫过度增强TNF使血管产生“漏洞” 血压低败血性休克+心力衰竭

7. 8.1.2 免疫调节缺陷导致的疾病 • 过敏体质者（称为特应性个体）产生大量的IgE，其血液中IgE水平甚至能较非过敏体质者高出1000－10000倍 • 过敏原是携带重复结构的小分子蛋白，IgE能与其紧密结合。当第二次或更多次暴露于过敏原后，过敏原就能与肥大细胞发出“脱颗粒”的信号，使肥大细胞将正常情况下储存于内部的颗粒释放至其所在部位的组织。 • 尽管IgE在血液中仅能存活约一天的时间，但一旦结合到肥大细胞上，IgE的半衰期将长达数周。这意味着肥大细胞能随时保持“装备”，并在暴露于过敏原后较长时间持续脱颗粒。 • 过敏反应一般分为两种：速发相和迟发相。 • 速发相：和肥大细胞一样，嗜碱性粒细胞表面也有IgE受体，这些受体交联将导致嗜碱性粒细胞只能在组织中存活几天。 • 迟发相：第三类含颗粒的白细胞——嗜酸性粒细胞，在慢性过敏反应中起主要作用（如哮喘）。辅助T细胞就分泌细胞因子如IL-5，从骨髓募集大量的嗜酸性粒细胞。

10. 目前已经清楚，对于过敏反应来说IgE是“坏分子”。然而究竟是什么决定了机体在过敏反应中应该产生IgE，还是产生IgG呢？辅助性T细胞受到再刺激时会受环境因子影响分泌多种细胞因子，并且细胞因子种类会偏向Th1型或Th2型。 • 这之后，根据生发中心内辅助T细胞产生的细胞因子种类，B细胞将进行类别转换，产生IgA、IgG或IgE，例如，若生发中心内以Th1型细胞为主，则B细胞转换为产生IgG的类型，这是由于Th1细胞分泌IFN-γ驱动IgG类转换。与此相反，若生发中心内以Th2型细胞为主并分泌IL-4、IL-5，则B细胞转换为产生IgE的类型。因此，针对过敏原是产生IgG还是产生IgE主要决定于截击过敏原的二级淋巴器官内辅助T细胞的类型。与非过敏体质者相比较，过敏体质 者体内辅助T细胞明显偏向Th2型。

12. 胎儿实际上是一个移植体——其体内表达许多母体的免疫系统不耐受的父系抗原胎儿实际上是一个移植体——其体内表达许多母体的免疫系统不耐受的父系抗原 • 由于胎盘是胎儿与母体之间的连接点，而胎盘内存在许多父系抗原，因而必须有措施来确保胎盘不被母体的CTL和NK细胞攻击。 • Th1型辅助T细胞分泌TNF和IL-2，TNF能辅助活化NK细胞，IL-2能刺激NK细胞和CTL增殖，因而，使母体的辅助T细胞偏离Th1细胞因子谱分化对胎儿的存活是有利的。而事实也正如此，胎盘细胞产生相对大量的IL-4和IL-10，诱导母亲的辅助T细胞分化成Th2细胞。但这些胎盘细胞因子同样也能强烈地影响胎儿的辅助T细胞，由此导致人类出生时体内的辅助T细胞显著地倾向于产生Th2型细胞因子。

13. 8.1.3 自身免疫病 • 当维持自身耐受的机制受到严重破坏并足以产生病理状态时，自身免疫性疾病就发生了。 • 自身免疫性淋巴组织增生综合症和Canale-Smith综合症，病理表现为大量的淋巴结肿胀，产生识别自身抗原的抗体，并在二级淋巴器官积聚大量的T细胞。 • 但大部分自身免疫病发生于耐受诱导机制无法清除自身反应性细胞的遗传正常的个体中

14. 自身免疫病的发生至少需满足3个条件 • 第一，个体必须表达能有效提呈自身抗原肽的MHC分子 • 患者体内需存在表达有能识别自身抗原受体的T细胞，在某些情况下还产生同样的B细胞 • 是必须存在能打破清除自身反应性淋巴细胞正常耐受机制的环境因子

15. 8.1.3.1 分子模拟（molecular mimicry） • 微生物入侵时，受体能识别该微生物抗原的B细胞或T细胞被激活。分子模拟假说认为这些受体有时也会识别自身抗原，假如这样的识别发生，就会导致自身免疫病 • 研究人员猜测在感染微生物之前，那些具有自身反应潜能的淋巴细胞尚未被激活，因为它们的受体对自身抗原的亲和力过低而不足以启动激活，这也可能是由于原初淋巴细胞受转运模式的限制而不能接触到足够的自身抗原，从而不能被激活，然而，一旦与微生物抗原交叉反应后被激活，这些自身反应淋巴细胞就能职称真正的损害

16. 8.1.3.2 炎症和自身免疫病 • 通常由先天免疫系统给予获得性免疫系统行使功能的许可证，其机制部分在于先天性免疫系统细胞分泌的炎症细胞因子，如IFN-γ和TNF，激活APC。 • 一旦被激活，APC（如巨噬细胞）将表达MHC和共刺激分子对进入组织的T细胞进行再刺激。 • 仅通过微生物的分子模拟尚不足以激活自身反应性T细胞，同时还必须在表达自身抗原的组织中发生炎症反应。否则，自身反应性淋巴细胞并不会从血液进入组织，一旦它们进入组织，它们就可以存活。

17. 8.1.3.3 自身免疫病病例 • 两类：器官特异性和多系统性疾病 • 器官特异性 • 胰岛素依赖性糖尿病 • 重症肌无力 • 多发性硬化症 • 寻常性天疱疮 • 多系统性 • 类风湿性关节炎 • 红斑狼疮

18. 8.1.3.4 抗原的扩散 • 狼疮最初是由识别蛋白包被的DNA（正如通常情况下人体内的DNA）的T细胞和B细胞引发的，这些蛋白包被的DNA通过感染或创伤从细胞中释放出来，一旦其释放出来后，自身免疫反应将导致大量的巨噬细胞和其他免疫细胞的聚集，并表达IFN-γ和TNF等细胞因子，提高巨噬细胞和树突状细胞的抗原提呈效率，从而加重炎症反应。

19. 8.1.4 免疫缺陷病 • 遗传缺陷所导致的免疫网络的某些部分障碍 • 营养不良、特异的免疫抑制（如器官抑制或癌症的化疗）或疾病（如AIDS）而导致的。

20. 8.1.4.1 遗传缺陷导致的免疫缺陷 • 单基因突变引起的遗传缺陷能导致免疫系统衰弱。 • DiGeorge综合症 • 严重联合免疫缺陷病（SCID） • 由先天性免疫系统的遗传缺陷导致

21. 8.1.4.2 AIDS • 最初提示医生AIDS的是在他们医治免疫缺陷病人的过程中，发现这类病人通常表现为感染（如卡氏肺囊虫性肺炎）或癌症（卡波西肉瘤）的高发率，而这些疾病通常只在免疫抑制者中出现。之后，导致免疫缺陷的病毒被分离出来，并命名为1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）。

25. 思 考 题 • 1， 试述超敏反应中导致肥大细胞脱颗粒的原因。 • 2， 为什么有的人会过敏，而有的人却不会？ • 3， 引发自身免疫反应需要哪些条件？ • 4， 试述HIV-1感染过程中患者免疫系统所发生的变化。 • 5， 试述造成免疫系统难以对付HIV-1感染的特征。