20(S)- 原人参二醇有效成分

20(S)-原人参二醇 有效成分丹参酚酸有效部位桑叶 15g 桑白皮 15g 黄芩 12g 栀子 9g 枇杷叶 12g 全瓜蒌 9g 薤白 9g 远志 6g 石菖蒲 12g 款冬花 12g 丹参 15g 浙贝母12g 复方

中药新药开发 邱明丰 mfqiu@sjtu.edu.cn 药学院

中药新药研究示意全图 批临床批生产临床前研究（1.5-5年）临床试验（1-3年）试生产期（2年）标准试行（2年）复方、单方粗提物、部位、成分 I期临床：初步临床药理及人体安全性评价人体的耐受程度和药动 II期临床：治疗作用初评阶段初评药物的治疗作用和安全性为III期设计和剂量提供依据随机盲法对照等方法 III期临床：治疗作用确证阶段进一步验证药物治疗作用和安全性为注册申请审查提供充分依据足够样本量的随机盲法对照试验 IV期临床：新药上市后应用研究阶段广泛使用的疗效和不良反应标准转正：可行性完善、提高工艺：前处理提取纯化制剂成型中试研究质标：性状鉴别检查含量测定药理：一般药理主要药效稳定性：室温加速毒理：一般毒性（急毒长毒）特殊毒性（三致试验等）药品注册管理办法（局28号令）、技术指导原则及相关规定（药学、临床） 2

政策法规及技术依据 • 《药品管理法》《新药审批办法》（1985.7.1卫生部颁布施行） • 《新药审批办法（有关中药部分的修订和补充规定）》（1992.9.1卫生部颁布施行） • 《中药新药研究指南》（1994年底卫生部发布） • 《新药审批办法》（1999.5.1药监局重新颁布施行）《中药新药研究的技术要求》（1999.11药监局颁布施行） • 《药品管理法》（2001.12.1国务院重新颁布施行） • 《药品管理法实施条例》（2002.9.15国务院颁布施行） • 《药品注册管理办法》（试行）（2002.12.1药监局颁布施行）《药品注册管理办法》（2005.5.1药监局颁布施行） • “中药、天然药物研究相关技术指导原则”（2005年开始药监局相继颁布施行） • 《药品注册管理办法》（2007.10.1药监局颁布施行） • 中国药典2005年版、部颁标准 3

2007年《药品注册管理办法》修订情况 • 保持政策的连续性修订目的是为了贯彻实施《行政许可法》，修订《办法》(试行)中不符合《行政许可法》的条款，尽可能减少因政策变动给注册申请人造成的不必要的损失。 • 及时总结完善《办法》(试行)试行期间发现的问题为更好地服务管理，进一步规范药品注册行为，此次对原《办法》(试行)的有关条款和内容进行了适当的调整和完善。 • 修订注意问题 1、尊重历史，保护好中药文化内涵资源并有效延用 2、尊重科学，承认中药的科学性，数千年的人体临床实践结晶 3、尊重现实，根据中药产业现状引导产业进步 4、尊重“存在优先”规则，实事求是的提出相关要求 5、正确处理好中药注册管理与中药基础研究的关系 4

要求 • 掌握中药新药的含义与注册管理规定 • 熟悉中药新药研究的程序和方法、内容 • 了解中药新药研究现状、意义与指导思想 5

内容 • 概述 • 选题与设计 • 制备工艺研究 • 质量标准研究 • 稳定性研究 6

考核－中药新药设计 • 病种选择：心脑血管疾病（包括高血压、高脂血症）抗肿瘤药肝炎防治药抗病毒性疾病（包括抗爱滋病）免疫功能调节药（系统性红斑狼疮等）功能紊乱调节药（包括抗抑郁焦虑、神经衰弱、月经不调）急性热病用药（包括抗感染和镇静药）延缓衰老药抗风湿病类药（包括类风湿药等）补益养生保健类药其他 7

处方选择：单方最好、便于设计 可根据兴趣自由选择市场现有品种或自选品种 • 设计方案与内容：选题－前处理－提取纯化（浓缩干燥）－成型－中试－质标－稳定性－（药理－毒理－临床） • 完成时间：1月10号前交稿 8

实例格式：****的药学研究 • 目的意义(为什么做?) • 制备工艺(如何做?) • 原料前处理（一）原料的鉴定与检验（二）药材的炮制与加工 • 提取纯化（一）工艺路线设计（二）工艺条件选择(提取纯化浓缩干燥) （三）评价指标确定（四）实验方法选择 9

制剂研究 （一）剂型选择（二）制剂处方研究 1、制剂处方前研究 2、辅料的选择 3、制剂处方筛选研究（三）制剂成型工艺研究 1、制剂成型工艺研究的原则 2、制剂成型工艺研究评价指标的选择 3、实验方法 10

中试研究：批次、数量、设备等相关要求 • 质量标准名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量等 • 稳定性:室温、加速等 • （药效学）：主要药效学和一般毒理学 • （毒理学）：急毒、长毒 11

概述 • 含义与现状 • 指导思想 • 药品注册管理办法药品的注册申请分类中药注册申请分类及说明申报资料项目及说明申报资料项目的具体要求 • 实例：枕中健脑液的临床前研究 12

含义 • 中药是指在我国传统医药理论指导（原：中医药）下使用的药用物质及其制剂。 • 药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。　　对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。 • 注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂 2.新发现的药材及其制剂 3.新的中药材代用品 4.药材新的药用部位及其制剂 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂（单味药—成分或部位） 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 9.仿制药注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报 • 中药新药广义上包括创新药、改剂药、改给药途径药、增加新适应症药，即1-8类；从形式上包括新成分、新药材、新部位和新制剂。狭义上即指创新药，即1-6类。1-9类可统称中药新制剂 13

现状 1.品种 1982年部省批172新药 1985年1-10月27省即批679新药 1986年卫生部整顿品种，撤消地标，拟设部标 1987-1998批准1065新药 1989-1998 陆续公布部标1-20册（中药成方制剂4052种） 16和18册为保护品种100种、169种 1992公布部标药材第1册101种 1985-1995一类新药26个 2007年 “一年批一万种新药” （包括新药1113个，改剂药1198个，仿制药8000多个） 14

2.剂型 科学化、新型化、高效化等方向，传统第一代剂型向现代第二代第三代发展膏丹丸散传承汤剂改现代剂型（五苓散颗粒、小青龙合剂、枕中健脑口服液、生脉注射液）丸剂改现代剂型（银翘解毒片、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵注射液）黑膏药改橡胶硬膏剂（伤湿止痛膏）双黄连冻干粉针（2000版药典首载）、天花粉粉针、康莱特注射液等注射剂复方丹参滴丸等采用固体分散技术化药有的剂型中药都有，中药还有少数传统特有剂型（糕剂、胶剂等） 15

剂型沿革 • 第一代：简单加工供口服或外用的传统剂型“膏丹丸散” • 第二代：19世纪以后发展起来的现代剂型“片胶囊注射剂气雾剂等” • 第三代：以控制释放速度为目的的 “缓控释制剂” • 第四代：欲集中药物于靶器官、靶组织、靶细胞达高效低毒的 “靶向制剂” • 第五代：反映时辰生物学技术生理节律同步的脉冲式给药；据所接收的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药。 16

3.技术设备 新技术、新设备粉碎：超细粉碎技术与设备（灵芝微粉）提取：多功能提取罐（同时提取挥发油）、超临界流体萃取（当归挥发油）分离：膜分离（日本汉方颗粒）、大孔树脂吸附（浸出物5％）、高速离心浓缩干燥：真空浓缩、薄膜浓缩、多效浓缩、干燥（喷雾、冻干、沸腾）制粒：流化床一步制粒、喷雾干燥制粒成型：固体分散技术、包封技术、悬浮薄膜包衣 17

4.质量控制 指标客观化多样化，内容全面化，方法现代化性状、鉴别、检查、含量测定 TLC、TLC－SCAN、HPLC、GC、UV、比色法中药注射剂指纹图谱（2000） 5.稳定性室温留样、经典恒温法为主的加速试验 18

总体情况 从经验开发向现代科学技术开发转变；中国5000多种制剂国际市场占有率低（3-5％，不含中国），日本210个汉方制剂国际市场占有率高（80％，不含中国）改进完善方面物质基础作用机理体内转运生物利用度构效关系疗效保证急重病症需要的速效剂型 19

指导思想 1.坚持中医药理论指导，功能主治为研发主线中医对证、整体治疗、多成分、多靶点、多途径西医对症、局部治疗、单成分、单靶点附件一强调理论指导，中药按中医药理论指导，天然药物按现代医药理论指导温中散寒、回阳救逆“四逆汤”有显著持久的强心作用，毒性为附子1/4 单用附子“消旋去甲基乌药碱”强心作用不明显、不持久四逆汤整体作用，“附子无干姜不热，得甘草则性缓” 20

2.充分利用现代科学知识和手段 新动物模型等现代药理手段新技术、新设备、新辅料、新剂型等现代药学手段现代临床研究手段中医气血相互依存、补气生血理论，“气血双补泡腾颗粒”处方小鼠“血虚”模型，血红蛋白（Hb）指标全方药理作用优于补气药组（黄芪、党参）和补血药组（当归、阿胶） 21

3.以有效安全可控稳定为核心 有效：临床为基础，动物为先导，临床作后盾安全：理法方药理论保证，科学合理制备，合理给药可控稳定：有成分论不唯成分论 22

药品注册管理办法 • 药品的注册申请分类 • 中药注册申请分类及说明 • 申报资料项目及说明 • 申报资料的具体要求 23

药品的注册申请分类 • 药物性质附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件2：化学药品注册分类及申报资料要求附件3：生物制品注册分类及申报资料要求 • 申请性质新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请 • 每类药物都有不同申请种类，每一申请种类都有不同种类药物 24

中药注册申请分类及说明 • 附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 • 中药和天然药物明确定义与区分，强调了不同指导理论，传统医药理论涵盖了中医药理论和民族医药理论等。 • 五种申请类型 • 中药材、饮片、部位、成分和制剂五种形式；新药涉及的新原料药加强了管理(分类1、2、4、5)，核发药品批准文号(原不发文号 )，2002年后已上市未发文号的，可按补充申请的方式申请补发。 • 注册分类有9类(新成分、新药材、新代用品、新药用部位、新有效部位、新复方、改途径、改剂、仿制) 25

1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂 • 指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然（未经化学修饰）的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上（纯度） • 有效成份：结构确证、药代、生物利用度或溶出度等；发文号 • 葛根素及其制剂：野葛，异黄酮，＞97％，05药典二部；血管扩张药，葛根素注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素氯化钠注射液 • 如有由同类成份组成的已在国内上市销售的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。(黄连素及衍生物-黄连生物碱，葛根素及衍生物-葛根黄酮) 26

2.新发现的药材及其制剂 • 指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂 • 疗效确切、无标准的中药、民族药，如傣药材1700多种，上标的仅64种 27

3.新的中药材代用品 • 指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质 • 采用化学或生化方法制成的人工麝香、人工牛黄；生物技术培育的金水宝（发酵虫草菌粉， 05药典一部“金水宝胶囊”，慢性支气管炎等）、紫草细胞培养物；动物体内人工干预或人工建立仿生环境培育的人工牛黄、引流熊胆。 28

申报还应提供与被替代药材药效学对比试验资料，并应提供人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。申报还应提供与被替代药材药效学对比试验资料，并应提供人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。　　新中药材代用品批准后，申请使用该代用品的制剂应按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。 • 新中药材代用品的功能替代，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功能或主治病证需经过2种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于100对； 29

4.药材新的药用部位及其制剂 • 指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂；药用资源范围扩大，综合利用 • 提取紫杉醇的红豆杉由皮发展到用枝用叶；三七传统用根，现同时用叶 30

野生红豆杉---紫杉醇： （1）一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中（2）成材需50-250年（3）1kg100年树龄的树皮，仅能获得50～100mg紫杉醇。（4）国际市场上每kg售价在40万美元以上据测算（5）全世界的野生红豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，只能挽救12.5万个生命。

5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 • 指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上（纯度，不再有复方） • 人参中的人参多糖、人参多糖注射液（国家中成药标准汇编口腔肿瘤儿科分册，增强机体免疫功能，用于减轻肿瘤放化疗引起的副作用） 31

6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 • 6.1中药复方制剂：传统医药理论指导下组方，包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等 • 6.2天然药物复方制剂：现代医药理论指导下组方，适应症用现代医学术语表述 • 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂：中药＋化药（Vc银翘片），天然药物＋化药，以及中药+天然药物+化药 32

方中如含有无法定标准的药用物质，还应按相应注册分类要求提供相关申报资料；（三七叶片-三七叶）方中如含有无法定标准的药用物质，还应按相应注册分类要求提供相关申报资料；（三七叶片-三七叶） • 小柴胡汤（05版药典“颗粒”、部颁13册“浓缩丸”、部颁12册“丸”、部颁8册“片”，寒热往来“少阳证” ）；　　 • 中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定； 33

关于印发中药注册管理补充规定的通知国食药监注[2008]3号 2008年01月07日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管理局：　　为遵循中医药研究规律，体现中药注册特点，规范中药注册行为，促进中医药和民族医药事业发展，根据《药品注册管理办法》的有关规定，国家局组织制定了《中药注册管理补充规定》，现予印发，请遵照执行。国家食品药品监督管理局二○○八年一月七日 34

第七条　来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。第七条　来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。（一）该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布。　　（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产：1．处方中不含毒性药材或配伍禁忌；2．处方中药味均有法定标准；3．生产工艺与传统工艺基本一致；4．给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；5．功能主治与古代医籍记载一致；6．适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。　　（三）该类中药复方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源，说明本方剂有长期临床应用基础，并经非临床安全性评价。　　（四）该类中药复方制剂不发给新药证书。 35

医院制剂-雅解（百解胶囊） • 功能主治清热解毒、定心安神。用于保护肝肾功能，解除有害物质对人体的损害。也用于治疗热毒炽盛引起的咽喉肿痛、口舌生疮、面部疔疖、斑疹、便秘等。 • 研究基础（1）云南省食品药品监督管理局 “滇药制字（Z）05K02252”医院制剂；（2）相关药理、毒理试验完成；（3）初步制剂质量标准研究；（4）配方药材均为《中国药典》或《云南省中药材标准》品种。 36

天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料；天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料； • 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂报临床时应提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料； • 报生产时应通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。　　 37

7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂（非新药） • 指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂 • 指口服、外用、吸入等之间的改变，不包括局部给药改全身给药 • 改变给药途径，必须提高和完善质量标准 • 如治疗胸痹（冠心病）的丹参片（口服）改丹参注射液（注射），治疗休克等疾病的参附注射液（注射）改参附滴丸（口服） 38

8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（非新药）8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（非新药） • 指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂 • 壮阳的一柱天酒（口服酒剂）改制成一柱天胶囊（口服硬胶囊） • 关于实施《药品注册管理办法》有关事项的通知(国食药监注［2005］328号)：除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型外的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具备相应生产条件的药品生产企业提出，批准后，将不再发给新药证书。 39

可以依据试行标准改剂型，依据的原标准处方、剂量、制法应明确可以依据试行标准改剂型，依据的原标准处方、剂量、制法应明确 • 应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。 • 应根据工艺变化的情况和药品的特点，免除或进行不少于100对的临床试验； 40

9.仿制药 • 指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物 • 允许仿制已过监测期（或专利保护期）的中药成方制剂所用原料 • 仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。 • 视情况需要，进行不少于100对的临床试验；（如注射剂） • 复方丹参片有30多个厂家 41

申报资料项目及说明 • 申报资料项目共分四部分、33项（一）综述资料6项（1-6）（二）药学研究资料12项（7-18）（三）药理毒理研究资料10项（19-28）（四）临床研究资料5项（29-33） 42

“＋”：必报 “－”：免报 “±”：可用文献综述代替试验研究或按规定可减免试验研究 “▲”：具法定标准中药材、天然药物可不提供； “* ”：按申报资料项目说明和申报资料具体要求。申报资料项目表 43

综述资料 1、药品名称中文名：复方丹参片汉语拼音名：Fufang Danshen Pian 命名依据:复方＋君药丹参＋剂型（不要求英文） 45

2、证明性文件（复印件） ①申请人证明文件、《药品生产许可证》、GMP认证证书，申请生产应提供样品制备车间的GMP认证证书； ②专利及其权属状态说明及侵权声明； ③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批文； ④申请生产应提供《药物临床试验批件》； ⑤《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》； ⑥其他证明文件（如石斛等濒危物种）。如为进口申请，还应提供相关文件 46

3、立题目的与依据：古、现代文献资料综述 (一般包括病证/理法方药/市场等) 4、对主要研究结果的总结及评价：主要综合评价安全性、有效性、质量可控性等《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价》 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献：最新文献主要是有关安全性和有效性等方面《中药、天然药物药品说明书指导原则》 6、包装、标签设计样稿 5、6两项申报生产时必报 47

药学研究资料 7.药学研究资料综述：所有药学/方法与结论《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 ——药学研究资料综述》 8.药材来源及鉴定依据：药材来源 • 并非购货渠道，科、属、产地 • 鉴定依据 • 地方标准要提供复印件鉴定依据要写清，特别是地方标准最好附上复印件 48

20(S)- 原人参二醇 有效成分