1 / 19

T-sejt receptor jelátvitel

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011.

ferris-kirkland
Télécharger la présentation

T-sejt receptor jelátvitel

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

  2. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel T-sejt receptor jelátvitel

  3. Transzkripciós faktorok szerepe a timociták fejlődésében HES-1, GATA-3 Sox4, HEB, NFATc Ikaros E2A, STAT5 TCF-1-Lef-1, NF-kB, p53 Transzkripciós faktorok Notch-1 c-Kit, IL-7Ra-gc TCRab Felszíni receptorok Frizzled receptor, Halál receptor, pre-TCR CD4+ CD8- CD4+ CD8+ CD4- CD8+ CD44- CD25- CD44+ CD25+ CD44+ CD25- CD44- CD25+ SP DN1 DP HSC DN2 DN3 DN4 b-szelekció SP Pre-TCR ellenőrző pont Elköteleződés TCRab Ellenőrző pont

  4. Th-Tcsejt döntés Elköteleződés Pozitív szelekció Utó-elköteleződés Nincs TOX RUNX Nincs RUNX TOX CD8+ CD4- CD4hi CD8mid CD4mid CD8mid CD4hi CD8hi CD4+ CD8- CD4+ CD8- Nincs hPOK Nincs GATA3 vagy MYB Apoptózis ThPOK GATA3 GATA3 MYB

  5. Az „immunológiai szinapszis” molekulái T sejt APC CD44 CD43 CD45 CD4/CD8 LFA1-ICAM1 CD3 Talin Peptid-MHC TCR LCK TCR-CD3-peptid-MHC CD28-CD80/CD86 CTLA4-CD80/CD86 Agrin PKCq ZAP70 CD4 CD28 LCK CD80/CD86 PI3K CTLA4 CD80/CD86 SHIP2 CD2 CD48/CD59 CD44 CD45 ICAM1 LFA1 CD2-CD48/CD59 CD43

  6. Ko-stimulációs utak, amik a TcR jelátvitelt szabályozzák TCR CD28 a b z z d e e g CD3 Plazma membrán DAG GRB2 ZAP70 SOS RAS GTP RAS GRP1 Kalcium áram, NFAT aktiváció MAPK aktiváció, AP1 kialakulás FOS JUN AP1 Sejtmag IL-12 NFAT

  7. ZAP-70 kináz kötődése (Zéta- lánc Asszociált Protein kináz 70 kDa) b a a b APC • A T-sejt receptoron keresztüli aktiváció számos jelátviteli utat indít el. A T-és NK-sejt specifikus protein tirozinkináz ZAP-70 döntő szerepet játszik a korai T-sejt jelátvitelben. A ZAP-70 foszforilációja további downstream jelátviteli eseményekhez vezet: pl. a MAPK kaszkád foszforilációja és azintracelluláriskálcium szint emelkedése. Peptid-MHCII Peptid-MHCII CD4 CD4 TCR TCR CD3 CD3 z z g e e d z z g e e d T-sejt Lck Lck P P P P P P Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y P Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Downstream jelek Gén transzkripció T- sejt aktiváció ZAP-70 P P P P ZAP-70 P P P P

  8. A ZAP-70 kinázfoszforilációs helyei N C 0 100 200 300 400 500 600 Y69 Y126 Y178 Y238 Y315/319 Y474 Y493 Y597/598 Y292 Y492

  9. A ZAP-70 szerepe • A ZAP-70 kináz két tandem SH2 doménből és egy C-terminális kinázdoménből áll, amiket azinterdomén A és B választanak el. A ZAP-70 31 tirozinja (Tyr) közül 11 játszik szerepet a T-sejt aktivációban. Ezek közül néhánynak a funkciója még nem tisztázott (Tyr069, Tyr126, Tyr178 and Tyr238).Azinterdomén B plays an a ZAP-70 komformációjának szabályozásában játszik fontos szerepet. A ZAP-70-et a p56Lck foszforilálja, de néhány tirozinautofoszforilációja is ismert. • A ZAP-70 nem csak a T-sejt aktivációban nélkülözhetetlen, hanem a B-CLL fontos prognosztikus markere is. Egérben a ZAP-70 spontán vagy indukált mutációja autoimmun folyamatok kialakulásához vezet.

  10. T-sejt aktiváció IL-2 Aktiváció Apoptózis CD4 TCR ab CD3 gdezh Fas TNFaR FasL TNFa CD28 IL-2 L IL-2Ra IL-2Rb IL-2Rg R PIP2 Lck Fyn ZAP70 T PLCg1 CD80 CD86 PIP2 Ras Allopeptid JAK1 JAK3 Ras PIP2 IP3 DAG Ca2+ E Ras Raf-1 MEK MAPK IP3 DAG FADD Mort1 CaM PKCa PKCb PKCf Raf-1 MEK MAPK Raf-1 MEK MAPK IP3 DAG STAT3 STAT5a STAT5b Lyk Syk CaN Fyn SHC N/RE NFATc, NF-kB, Jun/Fos, NFATn, c-Rel, IkB, Oct-1 Kaszpáz1-14 Bcl-2, Bcl-x, Kip1, cyclinE/Cdk2 Apoptózis Citokin termelés Sejt proliferáció

  11. 2 jel szükséges a T-sejt aktivációhoz 1. Jel: TCR-CD3 komplex Antigén specifikus 2. Jel: ko-stimulációsjel CD28 - B7 interakció NEM antigén specifikus T-sejt differenciáció és proliferáció Effektorésmemória T-sejtek

  12. A T-sejt aktiváció kezdeti lépései • ITAM:ImmunoreceptorTirozin-alapúAktivációsMotívum • TCR keresztkötés a ko-receptorok(CD4, CD3, CD45) • TcR közeli asszociációjához vezet • Protein tirozin kináz (PTK) Lckés Fyn aktiváció: CD45 foszfatáz egy gátló foszfát csoportot eltávolítása (Pi) + egy további foszfát csoport hozzáadása (Pa) • Fyn ésLcka CD3 komplex ITAM-jaitfoszforilálják • A ZAP-70 PTK az-lánc ITAM-jaihoz dokkolódik és foszforilálódik

  13. Th differenciáció Naív CD4+T-sejt Th1 Th17 T-bet IFN RORgt RUNX3 RUNX1 IL-17 Th2 citokin lókusz Treg Th2 IL-12Rβ2 FOXP3 GATA3 RUNX1 IL-2 Th2 citokin lókusz

  14. Anergia TCR CD28 a b z z d e e g CD3 DAG Foszfolipidek P DGKa ZAP70 RAS GDP RAS GRP1 GRB2 Kalcium áram, NFAT aktiváció SOS Sejtmag IL-12 NFAT

  15. A TcRésFceRjelátvitel közti hasonlóságok TCR IgE a b Antigén-specifikus receptor d e e g z g z g CD3 CD3 FceRI a Lck Lyn b Syk ZAP-70 ZAP-70 ITAM ITAM ZAP-70 T sejtekben, NK sejtekben és a CLL egy alcsoportjában expresszálódik Syk a legtöbb hematopoetikus sejtben megtalálható Src-családkináz Syk-családkináz

  16. Src és Syk család kinázainak jellemzői • Srckinázoknyolc nem-receptor tirozinkináz (Src, Fyn, Yes, Lck, Lyn, Hck, Fgr and Blk), amik növekedési faktor/citokin receptorok intracellulárisdoménjeivel, GPCR-ekkel és integrinekkel lépnek interakcióba. Az Srckináz család molekuláinak domén szerkezete nagy fokú hasonlóságot mutat. • ZAP-70 a zéta-lánc-asszociált protein kináz 70 (70 a molekulasúly kDa-ban). A fehérje a Sykprotein-tirozinkináz család tagja. ZAP-70 T-sejtekben és NK-sejtekbenexpresszálódik, és a T-sejt jelátvitel beindításában van fontos szerepe. • A ZAP-70-et B-sejtekben a krónikus limfoid leukémia (CLL) különböző formáinak elkülönítésére valamint prognosztikus markerként használják. • A ZAP-70 kinázdeficienciaimmundeficienciához vezet.

  17. Nem-receptor tirozinkinázok DNS Aktin Y Myr SH3-kötő régió Abl Y Fes/Fer Y Syk/Zap70 Y Jak PH Y Tec Y Fak Cdc-42 Y Ack Y Y Myr Src Y PTK katalitikus Csk Kináz-szerű domén Y SH2 Srm SH3 Y Y Integrin-kötés/JEF domén Rak/Frk Y Y Brk/Sik

  18. Src család kinázainak jellemzői

  19. A TcR/CD3 jelátviteli útvonal  b CRAC Channel LFA1 TCR CD4 CD45 CD28       Ca2+ GADS LAT Csoportosulás PLC1 VAV SLP76 GRB2 Actininin Talin Lck PI3K NCK Zap70 SOS ADAP Ca2+ Rel PIP2 PKC lBβ CaM NF-B PIP3 Calpain DAG Carma1 Bcl 10 Malt1 Calcineurin F-Aktin Akt Wasp Rac/ cdc42 Ras GRP Ca2+ MEKKK IKK IP3 IKK IKKβ Ras NIK Intracelluláris Ca2+raktár MEKK Rel ER Raf lB NFAT NF-B MKK3/6 MKK4/7 Proteoszómális degradáció lBβ MEK1/2 NFAT p38 JNK Erk Proteoszómális degradáció lB Citoplazma Sejtmag membrán NFAT Fos Jun NF-B Rel Sejtmag IL-2 Gén

More Related