HIPOGLIKEMIJA

1. HIPOGLIKEMIJA Katarina Zadravec, dr.med Mentor: dr.Urh Grošelj, dr.med.

2. Vrste celic in spekter katabolnih poti • Celice živčevja –potrebno E pridobivajo praktično le iz oksidativne razgradnje glukoze do CO2 in H2O • Glikolitična tkiva (eritrociti, sredica ledvic in hitra mišična vlakna) – potrebno E pridobivajo z glikolizo, končni produkt je laktat • Miokard, maščevje, skorja ledvic in skeletna mišična vlakna – potrebno E pridobivajo z oksidacijo maščobnih kislin.

3. INZULIN vzpodbuja porabo glukoze sintezo glikogena sintezo maščob zavira glikogenolizo lipolizo proteolizo glukoneogenezo Po jedi (absortivno obdobje)

4. Inzulin ↓ Glukagon ↑ Adrenalin ↑ Kortizol ↑ Rastni hormon ↑ Glikogenoliza Lipoliza Proteoliza Glukoneogeneza Postabsorptivno obdobje (2 uri po obroku)

5. Glukoneogeneza Alanin Piruvat Laktat Glicerol Lipoliza PMK + glicerol Beta oksidacija Ketonska telesa Kratkotrajno stradanje(12 ur po obroku)

6. Dolgotrajno stradanje • Močno se zmanjša nastajanje glukoze zaradi zmanjšanja substrata alanina • Ledvica pričnejo izdelovati glukozo • Živčevje krije 50% svojih potreb z oksidacijo ketonskih kislin • Glukostatični mehanizmi so tako učinkoviti, da odrasel človek ne umre zaradi hipoglikemije ampak zaradi posledic razgradnje beljakovin

7. Opredelitev hipoglikemije • Koncentracija glukoze v plazmi < 2,6 mmol/l (47mg/ml) • Sladkorni bolniki < 3,5 mmol/l • Novorojenčki < 1,8 mmol/l? Glukozna koncentracija 1 mmol/l glukoze=18 mg/dl

8. Adrenergični odziv Nemir Tahikardija Palpitacije Bledica Tremor Oslabelost Lakota Slabost Bruhanje Nevroglikopenični znaki Glavobol Zmedenost Motnja vida Motnja koncentracije Ataksija Motnja govora Parastezije Omotica Hemiplegija Cerebralni paroksizmi Simptomi in znaki hipoglikemije Dojenček, otrok, mladostnik

9. Razdražljivost Motnje hranjenja Slab sesalni refleks Potresavanje Hipotermija Cianoza Tahipneja Motnje zavesti Cerebralni paroksizmi Povedni pridruženi klinični znaki Hepatomegalija Odpoved jeter in ciroza Majhne genitalije Hiperpigmentacija Nizka rast Makrosomija Makroglosija Hipertrofična kardiomiopatija Displastični znaki (fisure na uhlju) Simptomi in znaki hipoglikemijenovorojenček

10. ! ogroženi novorojenčki • Nedonošenčki • IUGR • Hipotermija • Novorojenčki diabetičnih mater • Kritično bolni novorojenčki (sepsa, hipoksija) • Novorojenčki s policitemijo • Novorojenčki mater na th. z beta-adrenergiki in oralnimi antidiabetiki

11. Vzroki za hipoglikemijo • Stradanje • Povečana poraba glukoze • Hiperinzulinizem • Motnja v izločanju kontraregulatornih hormonov • Motnja v sintezi in razgradnji glikogena • Motnja v glukoneogenezi • Motnja v presnovi maščobnih kislin • Motnja v presnovi aminokislin • Zastrupitve

12. “Kritični vzorec krvi” Krvni sladkor Laktat Inzulin in C-peptid Ketoni (betahidroksibutirat in acetoacetat) Kortizol Rastni hormon (v prvih mesecih življenja) Aminokisline v plazmi Acilkarnitini (odvzem na filter papir) Prvi urin po hipoglikemiji Ketoni Organske kisline Reducirajoče snovi Diagnostika

13. Diagnostika • Dodatni odvzemi • Ionogram za določitev anionske verzeli • Celokupni karnitin • Amoniak • Proste maščobne kisline • Jetrni encimi • Vzorec krvi za toksikološke preiskave • Test stradanja (kritični vzorec ni bil odvzet)

14. HIPOGLIKEMIJA Ketonemija/ketonurija odsotna Ketonemija/ketonurija prisotna Prisotnost reducirajočih substanc Laktat povišan normalen DA NE Motnja glukoneogeneze Glikogenoza tip I Dedna fruktozna intolerance Galaktozemija Hiperizulinizem Motnja v razgradnji MK - Glikogenoza tip III - Glikogenoza tip VI - Hormonske motnje - Ketotična hipoglikemija

15. Hiperinzulinizem (HI) • Endogeni (visok nivo C-peptida) • Kongenitalni hiperinzulinizem • V sklopu sindromov • Beckwith-Wiedermann sindrom • Soto • Trisomija 13 • Turner sy • Prehodni ob rojstvu (sekundarni HI) • Novorojenčki diabetičnih mater • IUGR • Hipoksija ob porodu • Hipotermija po porodu • Policitemija • Povišan TSH pri materi tekom nosečnosti • Metabolne motnje • Motnje glikozilacije (CDG) tip 1a,b,c • Tirosinemija tip 1 • Inzulinom Eksogeni (nizek nivo C-peptida)

16. Kongenitalni HI Skupina dednih motenj, katera skupna značilnost je povečano neadekvatno izločanje inzulina iz β Langerhansovih celic trebušne slinavke Mutacija genov • Receptor za sulfonilureo (SUR 1) • Kir 6.2 • Glukokinaza • Glutamatdehidrogenaza

17. Incidenca 1/30 000 – 50 000 živorojenih otrok 1/2500 (Finci, Arabci, Židi) Pojavljanje Sporadično Družinsko Ločimo Fokalno Difuzno obliko Kongenitalni HI

18. Klinične značilnosti Neonatalna oblika 60%(nespecifična KS, ponavljajoče se hude hipoglikemije, makrosomija, hipertrofična kardiomiopatija) Zgodnja infantilna oblika (>30dni) 35% (krči, izguba zavesti, trzljaji, odsotnost, nespecifični simptomi) Pozna infantilna oblika (> 1 leto) Diagnostični kriteriji Trdovratna huda hipoglikemija (korekcija: infuzija glu > 6-8 mg/kg/min) Inzulin > 3mU/l Nizka konc PMK Nizka konc. ketonskih teles Ketoni v urinu neg. Kongenitalni HI

19. Stabilizacija koncentracije glukoze v krvi Redni obroki hrane na 2 -3 ure Hranjenje po NS, GS Infuzija glukoze (cvk) Zdravljenje z zdravili Diazoksid p.o. (10-20 mg/kg/dan:2-3) Klorotiazid p.o. (7-10 mg/kg/dan:2) Nifedipin p.o. (0,25-2,5 mg/kg/dan) Glukagon (5-10 μg/kg/h) Octreotid (analog somatostatina) Steroidi Kongenitalni HI zdravljenje

20. Kongenitalni HI zdravljenje • Perkutano transhepatalno vzorčenje ven trebušne slinavke • Kirurško zdravljenje • Odstranitev fokalnih lezij (delna pankreatektomija) • Difuzna lezija (subtotalna pankreatektomija)

21. Glikogenoza Ia/b(okvarjena glukoza-6-fosfataza) Glikogenoza III(okvarjena amilo-1,6-glukozidaza) Glikogenoza VI(okvarjena fosforilaza) Glikogenoza IX(okvarjena hepatična fosforilazna kinaza) GSD0 (okvarjena glikogen sintetaza) Motnje v presnovi glikogena(GSD glicogen storage disorders)

22. Klinična slika Huda ketotična hipoglikemija med obroki Postprandialna hiperglikemija Metabolna acidoza s ↑ laktatom Hiperlipidemija Hepatomegalija Motnje v presnovi glikogena(GSD glicogen storage disorders)

23. Motnje v presnovi glikogena(GSD glicogen storage disorders) • Terapija • Vzdrževanje normoglikemije (redni obroki, dodatek koruznega škroba, omejitev enostavnih sladkorjev, visoko proteinska hrana nima željenega učinka)

24. Motena glukoneogeneza • Moteno delovanje jetrnih encimov • Glukoza-6-fosfataza • Fruktoza-1,6-bifosfataza • Piruvat karboksilaza • Fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK) • Zastrupitev z alkoholom • Zastrupitev s salicilati • Pomankanje substrata (galaktoze, fruktoze, amino kislin)

25. 12. fruktoza-1,6-bifosfataza 18.Piruvat karboksilaza 20.Fosfoenolpiruvat karboksilaza

26. Motena glukoneogeneza • Klinična slika (odvisna tudi od okvarjenega encima) • Hipoglikemija ob stradanju • Hepatomegalija (kopičenje lipidov) • Laktatna acidoza • Povišani ketoni • Hiperlipidemija • Povišan urat

27. Motena glukoneogeneza • Zdravljenje • Dieta z visokim deležem OH • Redni, pogosti obroki • Glukoza paranteralno ob stresnih situacijah

28. Endokrine motnje • Adrenalna insuficienca • Panhipopituitarizem (septo-optična displazija) • Pomankanje ACTH • Pomankanje rastnega hormona

29. TV 103 cm (10-25P), progresivni zastoj v rasti; trikoten obraz s povdarjenim čelom in majhno sp. čeljustjo, nakopičeno maščevje po trebuhu, mikropenis

30. Motnje v presnovi maščobnih kislin • Pomankanje karnitina (moten transport PMK v mitohondrij) • Pomankanje encimov za β oksidacijo • MCAD (medium-chain-acyl-CoA dehidrogenaza) • LCAD (long-chain-acyl-CoA dehidrogenaza) • SCAD (short-chain-acyl-CoA dehidrogenaza)

31. Diagnostika Hipoglikemija po kratkotrajnem stradanju ↓ vrednost celokupnega in prostega karnitina v plazmi Relativno nizka konc. ketonov v plazmi ↑ konc. PMK v plazmi Prisotnost dikarboksilne kisline in acilglicina v urinu Klinična slika (Reye-like sindrom) Motnje zavesti kljub korekciji glukoze Hipotonija Hepatomegalija (kopičenje maščob) Možganski edem Srčna odpoved Motnje v presnovi maščobnih kislin

32. Ketotična hipoglikemija • Pojavi se v starosti 18 mesecev – 5 let • Spontano izzveni med 8 – 9 letom • najpogostejši vzrok hipoglikemije v otroški dobi • največkrat med prebolevanjem akutne bolezni (slabši apetit) • vzrok ni še povsem jasen • pomanjkanje substrata za glukoneogenezo? • nesorazmerje med porabo glukoze in hepatično produkcijo glukoze? • nezadostna renalna glukoneogeneza?

33. Ketotična hipoglikemija • Diagnostika • potrebno je izključiti vse ostale vzroke hipoglikemije (pomankanje RH, hipopituitarizma, neodzivnost na ACTH, motnje v sintezi glikogena) • ketotična hipoglikemija • normalen padec konc. inzulina • normalen laktat in piruvat • povišan GH, FFA, ketoni • znižane vrednosti alanina • normalen tiroksin (izključuje hipopituitarizem) • ni odziva na glukagon med hipoglikemije,

34. Reducirajoče substance v urinu • Galaktozemija (pomankanje galaktoza-1-fosfat uridil transferaze) • Pojav simptomov ob prvih obrokih mleka • Bruhanje, driska, zlatenica, hepatopatija, odpoved ledvic • Povišana galaktoza in reducirajoče substance v urinu • Th: dieta brez laktoze in glaktoze • Družinska fruktozna intoleranca (pomankanje fruktoza-1-fosfat aldolaze) • Težave ob uvajanju mešane prehrane • Bruhanje, hepatosplenomegalija • Th: dieta brez fruktoze

35. 3. galaktoza-1-fosfaturidiltransferaza 14. fruktoza-1-fosfat aldolaze

36. Zdravljenje • Hipoglikemijo je potrebno zdraviti takoj po odvzemu “kritičnega vzorca” • Otrok s SB tip I na insulinski črpalki: odklop črpalke s funkcijo “ USTAVI”, črpalka se ustavi za 30 min • Bolnik je pri zavesti in lahko varno zaužije hrano in pijačo: enostavni sladkorji 0,5g/kg (do skupno največ 20g) per os; 120 ml sladkega soka ali 2-3 glukozni tableti ali 15g glukoznega gela ali žlička medu, kontrola KS po 15 minutah

37. Zdravljenje • Zdravljenje per os ni varno/nezavesten bolnik: • I.v. bolus 10% raztopine glukoze v odmerku 2 do 5 ml/kg v nekaj minutah. Novorojenčki: pomembno počasno dajanje glukoze, da ne povzročimo akutne hiperglikemije in povratno hipoglikemijo (“rebound fenomen”). Večji otroci in adolescenti: uporabimo lahko 25% raztopino glukoze v odmerku 2 ml/kg. • Po bolusu infuzija 10% glukoze v začetnem odmerku 6 do 10 mg/kg/min, odmerek prilagajamo glede na vrednost krvnega sladkorja. • Kontrola KS na 15 minut po bolusu in nato v rednih časovnih razmikih.