1 / 49

Tumorimmunológia

Tumorimmunológia. Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem. 1. Tumor kialakulása: növekedési faktorok - gátló faktorok apo p tózis - onkogenezis. 2. A hatékony anti-tumor immunreakc i ók. 3. A megfelelő immunválasz hiánya,

freja
Télécharger la présentation

Tumorimmunológia

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Tumorimmunológia Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

  2. 1. Tumor kialakulása: • növekedési faktorok - gátló faktorok • apoptózis - onkogenezis • 2. A hatékony anti-tumor immunreakciók • 3. A megfelelő immunválasz hiánya, • „tumor-segítő, korrupt” immunválasz, • „escape” mechanizmusok • 4. Immunterápia- génterápia

  3. Mutáció Tumor szupresszor gének (pl. p53) protooncogének (pl. ras) TUMOR

  4. B-cell disease

  5. Megnőtt osztódási ráta megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt

  6. A tumor kifejlődése

  7. Tumortípusok 1. Carcinoma (epiteliális) 2. Sarcoma (kötőszöveti) 3. Leukemia (“egy sejt” tumor a csontvelő hematopoietikus sejtjeiből) 4. Lymphoma (a lymphoid szervek szöveti tumora)

  8. Tumorantigének Tumorspecifikus egyedi antigének = TSA: tissue specific antigen (pl. CD228 melanotranszferrin melanomában) Több daganatban közös antigének (pl. CD10 = CALLA: common acut lymphoblastic leukemia antigen) Dedifferenciálódási (oncofetalis) antigének (pl. CEA: carcinoembrionic antigen vastagbél és hasnyálmirigyrákban, pl. AFP: alpha fetoprotein májdaganatban) Vírus antigének (pl. HPV: human papillomavirus méhnyakrákban)

  9. Az immunrendszer „fegyverzetei” • T sejt „homing-járőrözés” • A tumor aktivál • Immunmemória • Állandó „kemoterápia” • Nem toxikus • Védelem a „visszaesés” ellen

  10. Az antitumor immunitás sejtes végrehajtói természetes szerzett természetes természetes/ szerzett

  11. A TUMOR ANTIGÉNEK ENDOGÉN ANTIGÉNEK Az endogén antigéneket minden magvas sejt képes bemutatni

  12. A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS FUNKCIÓJA minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása köztük a vírus és tumor antigének azonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

  13. A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket Saját fehérje pont mutációja: új peptid darab az MHC-n Saját fehérje pont mutációja: új epitóp kerül a sejt felszínére

  14. Figure 14-13 A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket tumorsejtben expresszált magzati peptideket a felnőtt immunrendszer idegennek ismeri fel Túl sok saját fehérje miatt a sejtfelszíni peptidsűrűség megváltozását ismeri fel a T-sejt

  15. 1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz Citotoxikus T sejt tüdőráksejteken

  16. EFFEKTOR FÁZIS INDUKCIÓ Tumorspecifikus T-sejtek aktiválódása tumorsejteket felveszik az APC-k kostimuláció Fagocitált tumor sejt Tumor sejt MHC asszociált tumor antigénnel A tumor sejt lízise

  17. TNF beta Tumor cell

  18. A tumorsejt apoptotizál Apoptosis normal cell apoptotic cell

  19. 2. Tumor elleni NK-sejt válasz

  20. Kettős receptor rendszer

  21. NK sejtek az antitesttel borított antigént is felismerik TNF  Angio-genezis gátlása

  22. 3. Tumor elleni monocita/makrofág válasz

  23. alacsony NK MHC-ra érzékeny killing TNF macrofág oxigén gyökök TNF  tumorsejt CD8+ Tc MHC függö killing ? ? ? ADCC T limfocita komplement aktiváció antitest FcR+ killer sejt

  24. Szolubilis aktivátorok; forrás:  T-sejt, Th1 sejt, monocita, makrofág IL-12

  25. Tumor túlélési stratégiák 1. In vivo a tumor rossz antigén 2. A tumor immunsejteket gátló-angiogenezist fokozó citokineket bocsát ki 3. A tumor-egészséges szövet kapcsolat (metasztázis) kemokin/kemokinreceptor függés miatt 4. Fizikai barrierek 5. A tumorsejteket blokkolják az antitestek 6. Lokális Th2 túlsúly

  26. Figure 14-14 part 1 of 2 1. A tumorsejt immunogenitása alacsony (rossz antigén) - Antigén “meztelen” - MHC szupresszió - nincs kostimuláció tu

  27. APC tu Antigén vedlés következménye:  1. megemelkedik a tumorantigén koncentráció: APC felveszi, kostimuláció nélkül bemutatja: immuntolerancia  2. Szolubilis tumorantigén közvetlenül bénítja a Tc és NK sejteket

  28.  3. „ragadós” tumorantigének: Ali baba (tumor) és a negyven-/millió/ rabló (immunsejt)

  29. 2. A tumor az immunválaszt gátló, angiogenezist fokozó anyagokat bocsát ki

  30. Kemokinek 3. Th1/Th2 development wound healing angiogenesis/angiostasis lymphoid trafficking CHEMOKINES metastasis lymphoid organ development inflammation cell recruitment

  31. Murphy, NEJM 345, 833, 2001

  32. 4. Fizikai barrierek A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot

  33. 5. Blokkoló antitestek • 1. Elfedik a Tc elől az antigéneket • 2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik tu

  34. Kaposi`s sarcoma HHV8 encodes chemokines recognising chemokine receptors of Th2 cells Kaposi`s sarcoma HHV8 vMIPII vMIPIII vMIPI CCR5 - CCR8 - IL-4 IL-4 CCR4 CCR3 CXCR3 IL-13, IL-10 IL-13, IL-10 Th1/Tc1 Th2/Tc2 macrophage

  35. 6. Th2 Th2 limfociták:„korrupt immunrendőrök” „látszólag” aktív (Th2) immunsejtek infiltrálják a tumort, majd segítik azt, vetélkednek és gátolják a valódi Th1 antitumor immunitást

  36. Tumor elleni terápiák 1. Kemoterápia (citosztatikumok) Besugárzás 2. Citokin terápia (IFN-, IL-2) 3. ex vivo IL-2 kezelés  visszajuttatott TIL(tumor infiltrating lymphocytes) és LAK (lymphokine activated killers) sejtek 4. Antitest (torpedó) terápia (toxin és izotóp konjugált) 5. Transzfekciós terápia

  37. LAK (lymphokine-activated killer) NK sejtek Rövid ideig hosszabb ideig TIL (tumor infiltrating lymphocytes) fajlagos!Tc Páciensbe visszajuttatva + exogén IL-2 Az esetek kb. 25-50%-ban eredményes (autoimmun betegségek) Tumorból vett darab ex vivo tenyésztése + IL-2

  38. Figure 14-17

  39. Figure 14-20 part 2 of 3

  40. MIP-1b GRO 1/2 RANTES IGF-BP IGF-1 Interl enhanc Angiopoiet-2 G-CSF Thrombomod. Cluster F K E I II NHEM F K MCP-3 E Cluster MCP-1 I II NHEM SDF CK MCP-4 IL-8 Eotaxin IL-16 Lymphotactin BLC Lymphotoxin MIP-3a IL-1b MIP-1a IFN IL-6 Renin Thrombopoietin PDEGF FGF-12 IGF-1 Thrombospon-1 TGF-a TGF-b Endothelin-1 GF Thrombospon-1 VEGF Rel prot FGF-5 MMP MMP9 MMP15 MMP11

More Related