1. Tumorimmunológia Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

2. 1. Tumor kialakulása: • növekedési faktorok - gátló faktorok • apoptózis - onkogenezis • 2. A hatékony anti-tumor immunreakciók • 3. A megfelelő immunválasz hiánya, • „tumor-segítő, korrupt” immunválasz, • „escape” mechanizmusok • 4. Immunterápia- génterápia

5. Mutáció Tumor szupresszor gének (pl. p53) protooncogének (pl. ras) TUMOR

6. B-cell disease

7. Megnőtt osztódási ráta megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt

8. A tumor kifejlődése

9. Tumortípusok 1. Carcinoma (epiteliális) 2. Sarcoma (kötőszöveti) 3. Leukemia (“egy sejt” tumor a csontvelő hematopoietikus sejtjeiből) 4. Lymphoma (a lymphoid szervek szöveti tumora)

10. Tumorantigének Tumorspecifikus egyedi antigének = TSA: tissue specific antigen (pl. CD228 melanotranszferrin melanomában) Több daganatban közös antigének (pl. CD10 = CALLA: common acut lymphoblastic leukemia antigen) Dedifferenciálódási (oncofetalis) antigének (pl. CEA: carcinoembrionic antigen vastagbél és hasnyálmirigyrákban, pl. AFP: alpha fetoprotein májdaganatban) Vírus antigének (pl. HPV: human papillomavirus méhnyakrákban)

11. Az immunrendszer „fegyverzetei” • T sejt „homing-járőrözés” • A tumor aktivál • Immunmemória • Állandó „kemoterápia” • Nem toxikus • Védelem a „visszaesés” ellen

12. Az antitumor immunitás sejtes végrehajtói természetes szerzett természetes természetes/ szerzett

13. A TUMOR ANTIGÉNEK ENDOGÉN ANTIGÉNEK Az endogén antigéneket minden magvas sejt képes bemutatni

14. A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS FUNKCIÓJA minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása köztük a vírus és tumor antigének azonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

15. A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket Saját fehérje pont mutációja: új peptid darab az MHC-n Saját fehérje pont mutációja: új epitóp kerül a sejt felszínére

16. Figure 14-13 A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket tumorsejtben expresszált magzati peptideket a felnőtt immunrendszer idegennek ismeri fel Túl sok saját fehérje miatt a sejtfelszíni peptidsűrűség megváltozását ismeri fel a T-sejt

17. 1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz Citotoxikus T sejt tüdőráksejteken

19. EFFEKTOR FÁZIS INDUKCIÓ Tumorspecifikus T-sejtek aktiválódása tumorsejteket felveszik az APC-k kostimuláció Fagocitált tumor sejt Tumor sejt MHC asszociált tumor antigénnel A tumor sejt lízise

20. TNF beta Tumor cell

21. A tumorsejt apoptotizál Apoptosis normal cell apoptotic cell

22. 2. Tumor elleni NK-sejt válasz

23. Kettős receptor rendszer

24. NK sejtek az antitesttel borított antigént is felismerik TNF  Angio-genezis gátlása

25. 3. Tumor elleni monocita/makrofág válasz

26. alacsony NK MHC-ra érzékeny killing TNF macrofág oxigén gyökök TNF  tumorsejt CD8+ Tc MHC függö killing ? ? ? ADCC T limfocita komplement aktiváció antitest FcR+ killer sejt

27. Szolubilis aktivátorok; forrás:  T-sejt, Th1 sejt, monocita, makrofág IL-12

28. Tumor túlélési stratégiák 1. In vivo a tumor rossz antigén 2. A tumor immunsejteket gátló-angiogenezist fokozó citokineket bocsát ki 3. A tumor-egészséges szövet kapcsolat (metasztázis) kemokin/kemokinreceptor függés miatt 4. Fizikai barrierek 5. A tumorsejteket blokkolják az antitestek 6. Lokális Th2 túlsúly

29. Figure 14-14 part 1 of 2 1. A tumorsejt immunogenitása alacsony (rossz antigén) - Antigén “meztelen” - MHC szupresszió - nincs kostimuláció tu

30. APC tu Antigén vedlés következménye:  1. megemelkedik a tumorantigén koncentráció: APC felveszi, kostimuláció nélkül bemutatja: immuntolerancia  2. Szolubilis tumorantigén közvetlenül bénítja a Tc és NK sejteket

31.  3. „ragadós” tumorantigének: Ali baba (tumor) és a negyven-/millió/ rabló (immunsejt)

32. 2. A tumor az immunválaszt gátló, angiogenezist fokozó anyagokat bocsát ki

35. Kemokinek 3. Th1/Th2 development wound healing angiogenesis/angiostasis lymphoid trafficking CHEMOKINES metastasis lymphoid organ development inflammation cell recruitment

36. Murphy, NEJM 345, 833, 2001

37. 4. Fizikai barrierek A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot

38. 5. Blokkoló antitestek • 1. Elfedik a Tc elől az antigéneket • 2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik tu

39. Kaposi`s sarcoma HHV8 encodes chemokines recognising chemokine receptors of Th2 cells Kaposi`s sarcoma HHV8 vMIPII vMIPIII vMIPI CCR5 - CCR8 - IL-4 IL-4 CCR4 CCR3 CXCR3 IL-13, IL-10 IL-13, IL-10 Th1/Tc1 Th2/Tc2 macrophage

40. 6. Th2 Th2 limfociták:„korrupt immunrendőrök” „látszólag” aktív (Th2) immunsejtek infiltrálják a tumort, majd segítik azt, vetélkednek és gátolják a valódi Th1 antitumor immunitást

41. Tumor elleni terápiák 1. Kemoterápia (citosztatikumok) Besugárzás 2. Citokin terápia (IFN-, IL-2) 3. ex vivo IL-2 kezelés  visszajuttatott TIL(tumor infiltrating lymphocytes) és LAK (lymphokine activated killers) sejtek 4. Antitest (torpedó) terápia (toxin és izotóp konjugált) 5. Transzfekciós terápia

42. LAK (lymphokine-activated killer) NK sejtek Rövid ideig hosszabb ideig TIL (tumor infiltrating lymphocytes) fajlagos!Tc Páciensbe visszajuttatva + exogén IL-2 Az esetek kb. 25-50%-ban eredményes (autoimmun betegségek) Tumorból vett darab ex vivo tenyésztése + IL-2

43. Figure 14-17

44. Figure 14-20 part 2 of 3

48. MIP-1b GRO 1/2 RANTES IGF-BP IGF-1 Interl enhanc Angiopoiet-2 G-CSF Thrombomod. Cluster F K E I II NHEM F K MCP-3 E Cluster MCP-1 I II NHEM SDF CK MCP-4 IL-8 Eotaxin IL-16 Lymphotactin BLC Lymphotoxin MIP-3a IL-1b MIP-1a IFN IL-6 Renin Thrombopoietin PDEGF FGF-12 IGF-1 Thrombospon-1 TGF-a TGF-b Endothelin-1 GF Thrombospon-1 VEGF Rel prot FGF-5 MMP MMP9 MMP15 MMP11