新版 GMP 的主要变化与对策

1. 新版GMP的主要变化与对策 2009.12 北京

2. 主要内容 第一部分：新GMP修订的背景与过程 第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化 第三部分：新版GMP实施的对策

3. 第一部分：新GMP修订的背景与过程

4. 从“欣弗”事件给我们的启示？ • 药品生产的目标是什么？ • 药品风险意识 • 有什么风险? • 从哪儿来? • 对什么有影响? • 严重程度怎样? • 我们如何应对? • 药品生产风险控制技术是一项系统工程 • 药物开发 • 工艺开发 • 设施、设备 • 生产过程控制 • QC检验

5. 药品生产质量管理规范 GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。 什么是GMP？

6. 药品的质量缺陷： • 第一类是设计质量缺陷。 • 在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。 • 设计工艺转化为生产工艺困难。 • 第二类是生产质量缺陷。 • 原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。 • 第三类是用药质量风险 • 使用过程中误用、错用、滥用等 • 或使用方法不正确。

7. 现代药品生产的特点 • 原料、辅料品种多，消耗大； • 采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备； • 药品生产系统的复杂性、综合性； • 产品质量要求严格； • 生产管理法制化。

8. 保证药品质量 防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。 实施GMP的目的 污染、混淆和人为差错

9. 工艺实现不了 工艺参数不合理 生产与工艺要求不匹配 缺乏有效的工艺控制装置 生产操作 设备与工艺要求有差异 生产效率低 生产能力不平衡 劳动强度大 清洁与灭菌 缺乏SIP和CIP 清洁方法没有深入研究 检验方法与质量标准 检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、 方法验证 过程控制项目、范围 GMP认证过程中遇到的问题？

10. 工程 设备、设施需求不明确 盲目设计 遗留问题 文件/资料 缺乏 遗失 系统性差 GMP认证过程中遇到的问题？

11. 质量的进步 • 质量控制：检查/检验 • 质量保证：预防 • 质量管理：设计、开发、执行 • 质量体系：全面的质量管理

12. 质量管理与GMP的发展历史 质量的进步 ICH Q10 制药质量体系 质量体系：全面 质量管理：设计、开发、执行 ICH Q8 药物开发 ICH Q9 质量风险管理 质量保证：预防 GMP 质量控制：检查与检验

13. 目前我们在哪里？ • 建立区域性的GMPs 1970s－ • 制订ISO9000标准 1980s－ • FDA21实践计划 2002s－ • ICH质量远景（Q8、Q9、Q10） 2003s • FDA质量体系指南 2006s • ICHQ10药品管理体系 2008?

14. 国外制药企业都在做什么？ • 国外制药工业运行控制重点： • 发展强有力的制造过程 • 改进制造过程 • 控制废物和缩短交货时间 • 控制产品的成本 • 库存管理 • 为什么? • 几乎不要考虑成本 • 大部分过程的更改都需法规部门的批准

15. 21世纪的制药行业生存环境 • 缺少新产品/更新换代的产品 • 利润降低/ 竞争激烈/ 低成本资源 • 关注效率高，有效的组织 • 过程精细化 • 在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业 • 已上市的产品是安全和有效的 • 但是质量成本很高 • 常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防

16. 我国GMP修订的出发点 • 加强对弄虚作假行为的制约 • 加强与药品注册、上市后监管的联系 • 药品放行 • 物料的来源和质量标准 • 产品的处方和工艺 • 药品召回 • 强化软件管理 • 强化无菌药品管理

17. GMP修订的准备 • 2005年国内外GMP标准对比调研 • 回顾了我国实施GMP的情况 • 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点 • 对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议

18. GMP修订的过程 • 2009年5月调研 • 吉林、陕西、四川和江苏 • 无菌制剂、生物制品、中药制剂 • 2009年7月部分省的企业讨论 • 2009年9月颁布征求意见稿 • 2009年11月讨论修订 • 2009年12月颁布征求意见稿

19. GMP修订的指导思想 • 根据企业和专家的建议，强化GMP软件的全方位管理 • 让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展 • 顺应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的大趋势，加快与国际接轨

20. GMP修订的要求 • 修订后的GMP标准较98版要大大提高一步，提高新办药品企业准入门槛 • 修订的方向在完善、系统和科学管理上，参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP • 强调与药品注册、上市后监管的联系 • 更具可操作性

21. 参照体系的选择 • 以欧盟GMP为参照体系 • 选择的理由 • 政策集中统一（注册及监管） • 日常监管分级管理 • EMEA管政策、集中审批及协调 • 各成员国管检查 • 欧盟GMP框架与我国类似 • 有一很好的学习和借鉴国际标准的渠道 • PIC/S-药品检查合作计划组织 • 药品市场约占国际的40%，国际影响大

22. 参照体系的选择 • WHO GMP • 仿效欧盟的管理 • 日本GMP • 自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致

23. 新版GMP框架 无菌药品 GMP基本要求 确认和验证 生物制品 计算机系统 血液制品 原辅料和包装材料的取样 中药制剂 中药饮片 参数放行 原料药 药用辅料 放射性药品 医用气体

24. 体现的核心思想 • 将“安全、有效、质量”的药品监管原则系统地融入到规范中 • 重点突出 • 药厂必须按注册批准的工艺进行生产 • 药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验 • 药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料 • 质量标准 • 来源 • GMP检查是整个药品监管承上启下的一个重要环节 • 以注册为依据对产品进行检查 • 与上市后药品的安全监管相联系

25. 第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化

26. 第四章 厂房与设施 第一节 原则 第二节 生产区 第三节 仓储区 第四节 质量控制区

27. 主要的变化项目 • 增加厂房与设施的总的原则 • 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生 • 根据不同区域需求规定基本要求 • 关键的洁净设施的设计原则的变化 • 洁净等级的变化，采用ISO 14644标准 • 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 • 不同洁净等级直接的压差为10Pa • 扑尘装置硬性规定的取消

28. 主要变化项目 第一节 原则 第三十七条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护 第四十条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十三条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。 第四十四条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

29. 主要变化项目 第二节 生产区 第四十五条 1）应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。 第四十五条 5）非药用产品不得在药品生产厂房内生产。 第四十七条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。

30. 主要变化项目 第二节 生产区 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。

31. 主要变化项目 第二节 生产区 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染并便于清洁。

32. 主要变化项目 第三节 仓储区 第五十九条 高活性的物料或产品应储存在安全的区域。 第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。

33. 主要变化项目 第四节 质量控制区 第六十三条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。 第六十四条实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。 第六十六条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合符合国家的有关要求。

34. 第五章 设备 第一节 原则 第二节 设计与安装 第三节 维护与维修 第四节 使用、清洁及状态标志 第五节 校准 第六节 制药用水

35. 主要变化 • 强化了设备的设计、安装与维护的要求 • 强化了计量校验的管理 • 校准的概念提出 • 失效、失准的计量仪表的控制 • 制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求 • 注射水贮存方式的变化 • 水系统的日常监测与趋势分析

36. 主要变化项目 第一节 原则 第七十二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第七十三条 应保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。

37. 主要变化项目 第二节 设计与安装 第七十六条选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。 第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药品直接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。 第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。

38. 主要变化项目 第三节 维护与维修 第八十条应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。 第八十一条经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。

39. 主要变化项目 第四节 使用、清洁及状态标识 第八十三条生产设备应在确认的参数范围内使用。 第八十四条已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。 第八十五条用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维修和维护情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。

40. 主要变化项目 第五节 校准 第九十条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。 第九十二条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。 第九十三条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。

41. 主要变化项目 第六节 制药用水 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。 第一百条 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。

42. 第六章 物料与产品 第一节 原则 第二节 原辅料 第三节 中间产品与待包装产品 第四节 包装材料 第五节 成品 第六节 特殊管理的物料和产品 第七节 其它

43. 主要变化的项目 • 物料管理的范围扩大 • 由原辅料扩展到中间产品、成品 • 物料管理基础管理的强化 • 物料代码 • 物料标示 • 物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致 • 物料的贮存管理 • 增加特殊物料的管理的细化要求 • 印字包装材料的管理 • 不合格物料与产品的控制

44. 主要变化项目 第一节 原则 第一百零一条 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合该药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。 第一百零三条 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。 第一百零五条 改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

45. 主要变化项目 第一节 原则 第一百零一条接收 应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处。 物料的外包装应贴签标注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括： 交货单和包装容器上所注物料的名称； 企业内部所用物料名称和（或）代码； 接收日期； 供应商和生产商（如不同）的名称； 供应商和生产商（如不同）的批号； 接收总量和包装容器数量； 接收后企业指定的批号或流水号； 有关说明（如包装状况）。

46. 主要变化项目 第一节 原则 第一百零八条物料和产品应在企业规定的合适条件下，根据物料和产品性质有序分批储存和周转，防止污染、交叉污染、混淆和差错。 第一百零九条物料和产品的发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。 第一百一十条使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。

47. 主要变化项目 第二节 原辅料 第一百一十三条由数个批次构成的一次收货的物料，应按批取样、检验、放行后使用。 第一百一十五条应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。 第一百一十八条应由专门指定的人员按照操作规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，并作好适当标识。 第一百一十九条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。 第一百二十条用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。

48. 主要变化项目 第三节 中间产品与待包装产品 第一百二十二条中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容： • 产品名称和企业内部的产品代码； • 生产批号； • 数量（如：毛重、净重、皮重）； • 生产工序（必要时）； • 物料状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样） 使用完全计算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。

49. 主要变化项目 第四节 包装材料 第一百二十六条 印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。 第一百二十七条 印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。 第一百二十八条 印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。

50. 主要变化项目 第五节 成品 第六节 特殊管理的物料和产品