Yeni Antibiyotikler: Etkinlik ve Güvenilirlik

1. Yeni Antibiyotikler:Etkinlik ve Güvenilirlik Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Samsun www.leblebicioglu.org Türk Toraks Derneği 9. Yıllık Kongresi

2. Akış Şeması • Neden yeni antibiyotiklere gerek var • Yeni antibiyotikler • Telitromisin • Sefditoren • Linezolid • Kinopristin/dalfopristin • Ertapenem

3. Neden Yeni Antibiyotiklere Gereksinim Var • Antibiyotik direnci • Yan etki • Maliyet • Uygulama sorunları • Doz • Doz aralığı • Form

4. Artan Direnç Sorunu • Penisilin dirençli pnömokok • Metisilin dirençli stafilokok • Staphylococcus aureus • Koagulaz negatif stafilokok • Vankomisin-intermediate stafilokok • Vankomisin dirençli stafilokok • Vankomisin dirençli enterokok • Çok ilaca dirençli Gram negatif mikroorganizmalar

5. Ketolidler

6. Ketolidler • Yeni bir sınıf • Semisentetik • Telitromisin • İlk ve tek üye • 14 üyeli eritromisin halkasının C-3 pozisyonundaki şeker yerine keto grubu

7. N N N O OCH3 O N O O O O O O N O H Telitromisin • C3-keto fonksiyonu • Direnç gelişimi düşük • ERY-A direnci yok • MLSBdirencini indüklemez • C11,12-karbamat yan zinciri • Ribozomlara bağlanma • Antibakteriyel etkide artış • FK/FD özellikleri • Dışa atılım • C6-metoksi fonksiyonu • Aside dayanıklılık • GIS tolerabilitesi Bryskier. Clin Microbiol Infect 2000:6:661–669

8. Etki Mekanizması • Bakterisidal • S. pneumoniae • H. influenzae • M. catarrhalis • Bakteriostatik • S. aureus, enterokoklar

9. Bakteriyel etkenler S. pyogenes S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis Atipik mikroorganizmalar Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Legionella pneumophila Solunum Yolu İnfeksiyonu Etkenleri Etkili

10. Telitromisin ve SYİ Etkenleri • Penisilin duyarlı ve dirençli pnömokoklara etkili • İndüklenebilir MLSB direncinden etkilenmez • Konstütif MLSB direncine sahip S. pneumoniae’ye etkili • Pompa mekanizması (mefA) ile gelişen dirençten etkilenmez • S. pneumoniae ve S. pyogenes

11. Telitromisin Doku Dağılımı • İnflamatuvar sıvıda yüksek konsantrasyon • Solunum yolu doku ve sıvı düzeyleri > plazma düzeyleri • Alveolar makrofajlar/Plazma 535 • Epiteli örtensıvı/Plazma14.3 • Bronşiyal mukoza/Plazma 12.1 • Tonsil dokusu/Plazma 13.1 • Solunum yolu doku ve sıvı konsantrasyonları > solunum yolu patojenlerinin MİK değeri Andrews et al. 40th ICAAC 2000 Gehanno et al. 10th ECCMID 2000

12. Doz • Günde tek doz, oral kullanım • Renal ve hepatik bozuklukta doz ayarlaması gerekmez

13. Klinik Kullanım • Akut tonsillofarenjit • Akut rinosinüzit • KOAH alevlenmeleri • Toplum kökenli pnömoni • Tipik • Atipik 5 gün 7-10 gün Günde tek doz 800 mg

14. İlaç Etkileşimi • CYP3A4 inhibitörüdür • Teofilin ve digoksin düzeyinde 1.2 kat artış • Digoksin düzeyi kontrolü • Teofilin ile bir saat ara ile verilmeli (GİS yan etkisinde azalma) • İtrakonazol ve ketonazol birlikte kullanıldığında telitromisinin eğri altı alanında (AUC) artışa neden olur

15. İlaç Etkileşimi • Sisaprid, simvastatin ve midazolam gibi ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır • Ergo alkaloidleri, pimozid, astemizol, terfenadin, atorvastatin ve lovastatin ile birlikte kullanılmamalıdır • Ranitidin ve warfarin ile etkileşmez • Al ve Mg içeren ilaçlarla birlikte kullanılabilir

16. Yan Etki • En sık GİS yan etkileri mevcut • İshal • Bulantı • Karın ağrısı • Baş ağrısı • Karaciğer enzimlerinde yükselme • QT değişimi yok • Yan etkiye bağlı ilacı bırakma < % 5

17. Telitromisin: Özet • Ketolid • Oral antibiyotik • Günde tek doz kullanım • Direnç sorunu düşük • Yan etki sorunu az • Toplum kökenli solunum yolu infeksiyonlarında etkili • Hastane dışında tek başına kullanım • Hastanede betalaktam antibiyotikle birlikte

18. Sefditoren pivoksil

19. Sefditoren pivoksil • Oral • Ester antibiyotik • 3. kuşak sefalosporin

20. Sefditoren Pivoksil Aminotiyazol grubu: Genişlemiş antibakteriyel spektrum ve aktivite Pivoksil grubu: Artmış oral absorpsiyon Metiltiyazol grubu: Artmış gr (+) kok aktivitesi Metoksimino grubu: Artmış betalaktamaz stabilitesi

21. Bakteriyel etkenler S. pyogenes S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis Atipik mikroorganizmalar Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Legionella pneumophila Solunum Yolu İnfeksiyonu Etkenleri Etkili Etkisiz Bakterisidal

22. Oral Biyoyararlanım Açken %14, yağdan fakir diyetle alımda %13-19 Sefditoren pivoksil Yağlı diyetle AUC’de %70 artış, Cmaks’ta %50 artış Esteraz Sefditoren

23. Doz • Günde iki doz kullanım • Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez • Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır • Kr kl <30-49 ml/dak 2 x 200 mg • Kr kl<30 ml/dak 1 x 200 mg

24. Klinik Uygulama

25. İlaç Etkileşimi • Magnezyum ve alimünyum hidroksitle alındığında Cmaks’ta %13-16 düşme • Famodin ve sükralfatla alındığında emilimde azalma • Probenesidle alındığında Cmaks’ta artış

26. Yan Etki

27. Tedaviyi Bırakma Oranları • Sefditoren 2 x 200 mg % 1.9 • Sefditoren 2 x 400 mg % 2.3 • Diğer moleküller % 2.2 • Amoksisilin, penisilin V, sefuroksim aksetil, amoksisilin-klavulonat, klaritromisin, sefpodoksim proksetil, sefadroksil monohidrat

28. Sefditoren: Özet • 3. kuşak oral sefalosporin • Betalaktamazlara dayanıklı • Sık rastlanılan solunum patojenlerine etkili • Güvenilir • Solunum sistemi infeksiyonlarında uygun seçenektir

29. Oksazolidinonlar

30. Linezolid • FDA onaylı ilk oksazolidinon (Nisan 2000) • Özgün etki mekanizması • Çapraz direnç yok • İnvitro direnç potansiyeli düşük • Oral ve parenteral kullanılabilme • Dirençli Gram pozitif patojenlere etkinlik

31. Farmakoloji • Protein sentez inhibitörü • 50S ribozomal subünite bağlanır • Bakteriostatik • S. pneumoniae ve S. pyogenes için bakterisidal • Antagonist etki • Kloramfenikol, linkomisin, makrolid vb

32. Etki Spektrumu • Stafilokoklar (MRSA, MRSE) • Enterokoklar (VRE) • Penisilin dirençli S. pneumoniae • S.pyogenes • Grup C,F,G streptokoklar • Viridans streptokoklar • Corynebacterium spp. • Listeria monocytogenes • Anaerob bakteriler • Mycobacterium tuberculosis

33. Etkisiz • Gram negatif bakteriler • Haemophilus influenzae • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa

34. Farmakokinetik • Biyoyararlanım % 100 • tmaks(saat) 1-2 • Cmaks(g/mL)15-21 • t1/2(saat) 4.5-5.5 • Atılım % 35’si idrarla aktif form

35. Linezolid Plazma Konsantrasyonu 12 10 8 6 4 2 0 Oral Tablet (Aç) IV İnfüzyon LinezolidKons. (mcg/mL) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Zaman (saat)

36. Doz • 600 mg tablet formu • 100 mg/5ml oral süspansiyon • 2 mg/ml(200-600mg ) infüzyon torbaları • 12 saat arayla uygulanmalı • ~10-28 günlük tedavi

37. Doz • Yaş ve cinsiyet, • Renal yetmezlik • Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği DOZ AYARLAMASI GEREKMEZ!

38. Klinik Etkinlik • Hastane kökenli pnömoniler • S. pneumoniae (penisiline duyarlı) • S. aureus (MRSA ve MSSA) • Toplum kökenli pnömoniler • S. pneumoniae (penisiline duyarlı) • MSSA • Deri ve yumuşak doku infeksiyonları • MRSA dahil • VRE (E. faecium) infeksiyonları

39. HKP-MRSA Retrospektif analiz: 2 randomize,çift-kör çalışma p = 0.025 • Wunderlink et al. Chest 2003;124:1789–1797

40. Nozokomiyal Pnömoni Ampirik Tedavi ÇİD bakteri için risk faktörü Yok Var AP sefalosporin AP karbapenem AP bla+ bla inh + AP kinolon Aminoglikozid + Linezolid Vankomisin Seftriakson Kinolon Ampisilin sulbaktam Ertapenem • ATS HAP Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388–416

41. Yan Etkiler(2046 hasta, ~28 gün) • Oral/parenteral tolerans iyi • İshal % 8.3 • Bulantı % 6.2 • Kusma % 3.7 • Kabızlık % 2.2

42. Yan Etkiler • Baş ağrısı % 6.5 • Uykusuzluk % 2.5 • Döküntü % 2 • Baş dönmesi % 2 • Dilde renk değişikliği % 0.2-1.1

43. Yan Etkiler • Trombositopeni % 2.4 • Lökopeni • Karaciğer enzimlerinde 

44. Miyelosüpresyon (n = 828)

45. İlaç Etkileşimleri • Sitokrom P450 sistemini kullanmaz • Antagonist etki • Kloramfenikol, makrolidler ve klindamisin • MAO inhibitörü (geri dönüşümlü) • Adrenerjik/serotonerjik ilaçların etkisi  • Tiramin • Psödoefedrin • Fenilpropanolamin • Hipertansif kriz • Serotonin sendromu

46. Linezolid: Özet • Çapraz direnç yok • İn vitro direnç potansiyeli düşük • Oral ve parenteral kullanılabiliyor • Dirençli Gram pozitif patojenlere etkin • Hastane kökenli pnömonide uygun seçenek

47. Streptograminler

48. Streptograminler • Makrolid-Linkozamid-Streptogramin (MLS) ailesine dahildir • Streptomyces spp.’den köken alırlar • Kinopristin B grubu • Pristinamisin I • Dalfopristin A grubu • Pristinamisin IIA • Kinopristin/dalfopristin 30:70

49. Etki Mekanizması • Bakteriyel ribozomun 50s subünitesine etkili • Dalfopristin protein sentezinin erken basamağına etkili • Peptid zincir yapımının inhibisyonu ile ribozomda değişikliğe neden olur • Peptidil transferaza etkili • Kinopristinin ribozoma bağlanmasını kolaylaştırır • Kinopristin ise geç basamağa etkili • Peptid zincirinin elongasyonunu önler • Sinerjistik etki

50. Etki • Etki başlıca bakteriostatiktir • Bakterisidal etki • S. aureus • S. epidermidis • S. pyogenes • S. pneumoniae