1 / 58

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe.

gen
Télécharger la présentation

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe РубенМаталон1, КимберлиМихальс-Маталон1, Альберто Бурлина2, АлесандроБурлина2, Марчелло Джованнини3, Лаура Фиори3, Елена Гречанина4, Петр Новиков5, ДжеймсГрейди1, СтивенТайринг6, ФлеммингГаттлер7, КлаудиаБрага8 1Медицинское отделение Техасского университета, 2Университет Падуи, 3Миланский университет, 4Харьковский университет, 5Московский университет, 6Техасский университет, 7Институт Кеннеди, «Диагностикос ЛабораториаисЭспециализадос», Бразилия8

  2. Большие Нейтральные Аминокислоты (LNAA) • Фенилаланин (Phe) • Лейцин • Тирозин • Триптофан • Метионин • Гистидин • Изолейцин • Валин • Треонин

  3. Транспорт LNAA в мозг Kmммоль/L Km app • Фенилаланин (Phe) 0.12 0.45 • Лейцин 0.15 0.53 • Тирозин 0.16 0.58 • Триптофан 0.19 0.71 • Метионин 0.19 0.77 • Гистидин 0.28 1.10 • Изолейцин 0.33 1.30 • Валин 0.63 2.50 • Треонин 0.73 3.00 Пардридж, Врожденное нарушение обмена у людей. MTP Press, 1980.

  4. Andersen AE, Avins L • LNAA вводились крысятам • Гидроксилаза фенилаланинаингибировалась парахлорфенилаланином • Фенилаланин мозга понижался 1976 Arch Neurology 33:684

  5. Тирозин при лечениифенилкетонурии Лу и др.назначали Tyr 160 мг/кгпроходящим лечение пациентам с фенилкетонурией • Возрос объем внимания • Увеличился синтез допамина 1987 Acta Paediatr Scand 76:560

  6. Тирозинпри лечениифенилкетонурии • Пьетц и др. назначали высокую дозутирозинавзрослым с фенилкетонурией и высоким содержанием Phe в крови • Никакой разницы по сравнению с плацебо в проходящей лечение группе обнаружено не было 1995 J Pediatr 127:936

  7. Триптофанпри лечении фенилкетонурии • Нильсен и др. применяли триптофан по 4,5 г/деньна пациентах с фенилкетонурией в течение 3 недель • Обнаружено 3-кратное увеличение 5-HIAA вКСФ, несмотря на высокое содержание в крови Phe 1988 Dietary Phenylalanine and Brain Function. Birkhauser

  8. VIL прилечениифенилкетонурии • В 1990 году Берри и др.использовали VIL (валин 150 мг/кг, изолейцин 150 мг/кгилейцин 200 мг/кг) для снижения поступления phe в мозг • Обнаружено существенное снижениеКСФ Phe • Тирозин также был существенно снижен в КСФ • Am J Dis Child 144:539

  9. Добавление LNAA при фенилкетонурии • Пьетци др. 6 мужчинам с фенилкетонуриейдавалидозу (100 мг/кг Phe) с и без LNAA • МРС показала ограничение поступления Phe в мозг • С LNAA - ЭЭГнормальная • Без LNAA – ЭЭГ замедленная • Radiology 1996, 201:413

  10. Km (app) – Km (1 + ∑[aa]/Km] Это предполагает, что, если уровень плазмы LNAA намногониже его величины Km, то эта аминокислота не будет эффективно соперничатьза белок-носитель

  11. Транспорт LNAA вкишечнуюслизистую оболочку Km ммоль/L • Фенилаланин 1.0 • Лейцин 2.0 • Валин 3.0 • Метионин 5.0 • Гистодин 6.0 • Эффект соперничества, как правило, не наблюдается в ткани помимо мозга, если не используется высокая концентрация аминокислот Pardridge, Inborn Errors of Metabolism in Humans. MTP Press, 1980.

  12. Hidalgo Biochem Biophys. Acta 1008: 5-30a (1990)

  13. Генотип мышей ENU2 (F263S) HET HOMO N

  14. LNAA при лечении мышей с фенилкетонурией • Мыши ENU2/ENU2 с фенилкетонурией • Содержание в крови phe и tyr до лечения • LNAA, представленная в форме PreKUnil • Доза 0.5 г/кгили 1.0 г/кг • Phe и tyr в крови до 6 недель после лечения

  15. Мыши с фенилкетонурией на NeoPhe phe мг/длМыши Контрольныена NeoPhe

  16. Мыши с фенилкетонурией на NeoPhe phe мг/длМышиКонтрольныена NeoPhe

  17. Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи NeoPhe в США

  18. 2000 1800 1600 IVS12nt1g>a/R261Q IVS12nt1g>a/Y356X 1400 IVS12ntg>a/IVS10nt11g>a E280K/R408W 1200 IVS12nt1g>a/IVS12nt1g>a R261Q/R408W uмоль/л 1000 R408W/R408W IVS4ntg>t/R408W 800 R408W/R408W E280K/E280K 600 F299C/IVS12nt1g>a I65T/R408W 400 F299C/unk 200 0 Нулевое время 1 неделя Phe в крови Рис 1. Реакция Phe в кровина 0,5г/кг NeoPhe у пациентов с фенилкетонурией Парный t-тест: p=0.001

  19. 1800 1600 1400 1200 IVS12nt1g>a/R261Q IVS12nt1g>a/Y356X 1000 IVS12nt1g>a/IVS10nt11g>a uмоль/л E280K/R408W 800 IVS12nt1g>a/IVS12nt1g>a не определено 600 R408W/R252W 400 200 0 Нулевое время 1 неделя Phe в крови Рис. 2. Реакция Phe в кровина1.0 г/кг NeoPhe у пациентов с фенилкетонурией Парный t-тест: p=0.006

  20. Дважды слепой контрольплацебона пациентах в США • Пациенты были генотипированы • Начальныйфенилаланин определялся 3 раза • Плацебоили Neophe вводилисьв течение одной недели по 1таблетке/кг/день • Phe в кровиопределялся 3 раза

  21. Сводная таблица среднего Phe в крови

  22. Сводный график двойного слепого исследованияв США 1800 1600 1400 E280K/E280K 1200 1000 F299C/IVS12ntg1>a микромоль/л 800 F299C/- 600 I65T/R408W 400 200 0 ноль 1 неделя 2 недели На Neo Phe Плацебо

  23. Вывод • LNAA может снижать уровни Phe в крови при добавлении ее в пищу • Необходимы более длительные исследо-вания дважды слепого контроляплацебо • Установление эффективности ибезопас-ности LNAA может улучшить результаты лечения фенилкетонурии

  24. Двойное слепое исследованиев других Центрах • Бразилия • Россия • Украина • Италия

  25. ОПЫТ, ПОЛУЧЕННЫЙ В БРАЗИЛИ ПРИ ПОМОЩИ КРУПНЫХ НЕЙТРАЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ КлаудиаБрага1,2, АрмандоФонсека1,2, МариадеФатимаСантосдеОливейра1, Мариа ХеленаТоссман1, МариаЦелиаАппель1, Эдуардо Виэйра Нето2 Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais (APAE-Rio)1 Diagnósticos Laboratoriais Especializados (DLE)2 Рио-де-Жанейро, Бразилия Apae-Rio

  26. Методы • Мы исследовали трех пациентов (1 мужчину и 2 женщин), в возрасте между 13 и 14 годами, двойным слепым методом, в течение четырехнедель по следующему протоколу: • 1-ая неделя: особая диета (смесь аминокислот) • 2-ая неделя: особая диета и плацебо или NeoPhe (1 таблетка/кг) • 3-ья неделя: особая диета • 4-я неделя: особая диета и плацебо или NeoPhe • Концентрации фенилкетонурии определялись три раза в неделю в течение всех недель посредством ферментного колориметрического метода (NeoLISA PKU Kit- Intercientífica) в двух экземплярах. У всех аминокислот также определялась тандемная масс-спектрометрияна пятый день каждой недели. • У одного пациента (случай 3) появились рвоты на четвертой неделе (NeoPhe)

  27. 14 12 10 8 день 1 6 день 3 4 день 5 2 0 неделя 1 неделя 2 неделя 3 неделя 4 плацебо интервал NeoPhe Случай 1. RSL Фенилкетонуриямг% Ферментный методd Фенилкетонурия в среднем 11,7мг% 7,95мг% 8,48мг% 6,5мг%

  28. 900 800 700 600 500 400 Фенилкетонурия мкмоль/л 300 200 100 0 неделя 1 неделя 2 неделя 3 неделя 4 плацебо интервал NeoPhe Случай 1. ФенилаланинТандемнаямасс-спектрометрия 44,5 %

  29. 70 60 50 40 30 Tyr мкмоль/л 20 10 0 неделя 1 неделя 2 неделя 3 неделя 4 плацебо интервал NeoPhe Случай 1. ТирозинТандемная масс-спектрометрия

  30. 9 8 7 6 5 день 1 4 день 3 3 день 5 2 1 0 неделя 1 неделя 2 неделя 3 неделя 4 NeoPhe интервал плацебо Случай 2. TSA 32% Фенилкетонуриямг% Ферментный метод Фенилкетонурия в среднем 6,9 мг% 4,7 мг% 6,5 мг% 7,46 мг%

  31. 700 600 500 400 300 Фенилкетонурия мкмоль/л 200 100 0 неделя 1 Неделя 2 неделя 3 неделя 4 NeoPhe интервал плацебо Случай 2. ФенилаланинТандемная масс-спектрометрия

  32. 160 140 120 100 80 Tyr мкмоль/л 60 40 20 0 неделя 1 неделя 2 неделя 3 неделя 4 NeoPhe интервал плацебо Случай 2. ТирозинТандемная масс-спектрометрия

  33. ““Опыт, полученный в Россиис крупными нейтральными аминокислотами”Петр НовиковМосковский научно-исследовательский институтпедиатрии и детской хирургии,Россия, г.Москва

  34. Российское исследование LNAA

  35. Российское исследование LNAA

  36. Российское исследование LNAA

  37. Реакцияуровней Phe у пациентов с фенилкетонурией при введении NeoPhe (Россия) * - Пациент прекратил получение NeoPhe из-за осложнений, которые возникли у девочки

  38. Выводы • LNAA могутснижатьуровни Phe в крови у пациентов с классической фенилкетонурией • Снижение уровней Phe в кровисопровож-дается повышением в крови уровней Tyr • Степень снижения уровней Phe может быть выше после короткого периода без LNAA • Будет необходимо проверить различные гипотезывоздействия LNAA

More Related