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第 十 七 章 肝的生物化学

第 十 七 章 肝的生物化学. Biochemistry in Liver. 概 述. ＊ 原因. 肝细胞结构与功能的异质性 (heterogeneity). 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。. ＊以 终末微血管 为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为 三条 带：. I 带 ( 门管周带 periportal zone) III 带 ( 小叶中心带 centrolobular zone) II 带 ( 介于 I 带 与 III 带 之间 ). 终末微血管. 中央静脉. 肝门管区. Ⅲ. Ⅱ. Ⅰ. Ⅰ. Ⅱ. Ⅲ. 肝门管区.

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第 十 七 章 肝的生物化学

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Presentation Transcript

  1. 第 十 七 章 肝的生物化学 Biochemistry in Liver

  2. 概 述 ＊原因 • 肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity) 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。 ＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带： I 带(门管周带 periportal zone) III 带(小叶中心带 centrolobular zone) II 带(介于I带与III带之间)

  3. 终末微血管 中央静脉 肝门管区 Ⅲ Ⅱ Ⅰ Ⅰ Ⅱ Ⅲ 肝门管区 中央静脉 肝细胞分带示意图 箭头表示血流方向

  4. 肝细胞物质代谢的区域化 I 带 III 带 I 带 III 带 葡萄糖的释放 葡萄糖的摄取 氨基酸的利用 解氨毒作用 糖原分解 糖原生成 氨基酸转化为糖 糖异生作用 糖酵解 氨基酸分解 脂类生成 从氨基酸氮生成尿素 从氨氮生成尿素 氧化供能代谢 氧化保护作用 生物转化作用 脂肪酸的氧化 胆汁酸排泄 三羧酸循环 胆红素排泄 氧化呼吸链

  5. 第 一 节肝在物质代谢中的作用 Function of Liver in Material Metabolism

  6. 一、肝在糖代谢中的作用 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？ 糖异生、 肝糖原的合成与分解、 糖酵解途径

  7. 不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？ • 饱食状态 肝糖原合成↑ 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 • 空腹状态 肝糖原分解↑ • 饥饿状态 以糖异生为主 ※脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖

  8. 二、肝在脂类代谢中的作用 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)、脂蛋白的降解 (LDL)

  9. 肝在脂类代谢各过程中的作用 • 消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 • 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 • 分解 脂肪酸的β氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解 • 运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT

  10. 三、肝在蛋白质代谢中的代谢 • 在血浆蛋白质代谢中的作用 • 合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外） • 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） • 在氨基酸代谢中的作用 • 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 • 清除血氨及胺类，合成尿素。

  11. 四、肝在维生素代谢中的作用 • 脂溶性维生素的吸收 • 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 • 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 • 维生素的转化 Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分

  12. 五、肝在激素代谢中的作用 • 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 * 主要方式：生物转化

  13. 第 二 节 肝的生物转化作用 Biotransformation Function of Liver

  14. 内源性：如激素、胺类等 外源性：如药物、毒物等 一、生物转化的概念 ＊生物转化的定义 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。 ＊生物转化的对象 非营养物质

  15. ＊生物转化的主要场所 • 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。 • ＊生物转化的意义 • 对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 ※ 肝的生物转化作用≠解毒作用

  16. 二、生物转化反应的主要类型 • 概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应 * 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 * 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。

  17. （一）氧化反应——最多见的生物转化反应 1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系： 其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。 • 存在部位：微粒体内(滑面内质网) • 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 • 催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O

  18. ※基本特点 • 能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。

  19. 产物：羟化物或环氧化物 • 举例： 苯胺 对氨基苯酚

  20. 多环芳烃的生 物转化过程

  21. RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O • 2. 线粒体单胺氧化酶系 • 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) • 存在部位：线粒体内 • 催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛

  22. 3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系 • 存在部位：胞液中 • 催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。 • 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。

  23. （二）还原反应 ＊硝基还原酶类(nitroreductase) ＊偶氮还原酶类(azoreductase) 还原产物：相应胺类 （三）水解反应 ＊多种水解酶类

  24. （四）结合反应 • 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应 • 结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团

  25. 2NADH+ 2H+ 2NAD+ UDPG脱氢酶 1. 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)

  26. + UDPGA 苯酚 * 催化酶 • 葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT) 举例： + UDP 苯β葡糖醛酸苷

  27. ＋PAPS 雌酮 2. 硫酸结合反应 * 硫酸供体 3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS) * 催化酶 硫酸转移酶(sulfate transferase) 举例 +PAP 雌酮硫酸酯

  28. 3. 酰基化反应 4. 谷胱甘肽结合反应 异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A 环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽

  29. 甘氨胆酸 胆酸 ＋ 甘氨酸 6.甲基化反应 5. 甘氨酸结合反应 甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 尼克酰胺N-甲基尼克酰胺

  30. 三、影响生物转化作用的因素 • 影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等 • 意义：指导用药

  31. 第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acids

  32. 胆道系统 肝分泌 胆囊浓缩 (肝胆汁) (胆囊胆汁) 一、胆汁 • ＊主要有机成分 • 胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等

  33. 游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid) 二、胆汁酸的代谢 • 胆汁酸(bile acids)的概念 • 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。 • （一）胆汁酸的分类 • 按结构分

  34. 例：胆酸 COOH 例：鹅脱氧胆酸 游离胆汁酸

  35. CONHCH2COOH CONHCH2CH2SO3H 例：甘氨胆酸 例：牛磺胆酸 结合胆汁酸

  36. 按来源分 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) • 初级胆汁酸 • 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。 • 次级胆汁酸 • 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。

  37. 胆酸 7α-羟基脱氧 脱氧胆酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸 目 录

  38. 鹅脱氧胆酸 7α-羟基脱氧 石胆酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸

  39. （二）胆汁酸的代谢 • 1. 初级胆汁酸的生成 • ﹡部位：肝细胞的胞液和微粒体中 • ﹡原料：胆固醇 • ※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 • ﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶

  40. 7α-羟化酶 • 过程 胆固醇(27C) 结合型初级胆汁酸 7α-羟化胆固醇 初级胆汁酸(24C)

  41. 肠菌 水解脱羟 2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环 ﹡部位：小肠下段和大肠 ﹡过程 初级胆汁酸 次级胆汁酸

  42. 胆汁酸肠肝循环 • 胆汁酸肠肝循环概念 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。

  43. 胆固醇 结合胆汁酸 （合成0.4~0.6g/d 代谢池3~5g/d） • 胆汁酸肠肝循环的过程

  44. 胆汁酸肠肝循环的生理意义 • 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。

  45. （三）胆汁酸的功能 • 1.促进脂类的消化与吸收 • 立体构型——亲水与疏水两个侧面 • 2.抑制胆汁中胆固醇的析出 • 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值  10︰1

  46. 疏水侧 甘氨胆酸的立体构型 亲水侧

  47. 第 四 节 胆色素的代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigment and Jaundice

  48. 胆色素的概念 胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。

  49. 一、胆红素的生成与转运 • ＊胆红素(bilirubin)来源 • 体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 ※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。

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