LA SCLEROSI MULTIPLA

1. LA SCLEROSI MULTIPLA

2. DEFINIZIONE Patalogia infiammatoria demielinizzante, verosimilmente su base autoimmune, che causa progressiva disabilità. Presenta lesioni caratteristiche (placche), sedi preferenziali e disseminazione spazio temporale

3. EPIDEMIOLOGIA • Età giovane adulta (età insorgenza 18-45 anni) • Incidenza maggiore nel sesso femminile (F:M= 2-3:1) e nella razza caucasica • Incidenza di malattia aumenta con la distanza dall'equatore (relazione con latitudine) • Prevalenza e incidenza variano nel mondo da regione a regione (studi su paesi, famiglie,popolazioni e gruppi etnici) • Prevalenza più elevata in nord Europa,sud Australia e regioni centrali del nord America (la più elevata 250/100000 isole Orkney) • Classificazione delle regioni del mondo in base alla prevalenza: BASSA (<5 casi/100000 persone) INTERMEDIA (5-30 casi/100000 persone) ALTA (>30 casi/100000 persone)

4. EPIDEMIOLOGIA In Italia: • La prevalenza nell’italia continentale : tra 40 to 70 /100 000 abitanti • La prevalenza nelle isole : 59/100 000 nel 1995 a Catania e di 144 e 152 nelle province di Nuoro e Sassari nel 1994 and 1997. • Rapporto F:M varia da 1.2 al 2.3 • Gruppo a più alta prevalenza: 35–49 anni. • Incidenza annuale media tende a crescere nel tempo (dal 2.4- 3.9 /100 000 nel1990–1993 al 4.2 per 100 000 nel 1995–1999). Incidence molto più alta in Sardegna (6.8 /100 000 in 1993–1997 Ragione di tale variabilità nell’epidemiologia della sclerosi multipla non è nota Nuovi possibili fattori ambientali associati a SM • Vitamina D (associazione inversa tra Vit.D e rischio di sviluppo SM) • Esposizione solare • Fumo (associato con aumentato rischio di sviluppo SM) Fattori ambientali + fattori genetici Presunte “”epidemie di SM” Studi sulle popolazioni migranti

5. ETIOLOGIA IGNOTA: Malattia di origine autoimmune (mediata almeno in parte dai linfociti T) Predisposizione genetica (RA 5% di malattia in parenti di I ° grado di pz affetti da SM) tasso di concordanza circa 30% in gemelli monozigoti loci genetici multipli indipendenti associazione con alleli HLA (HLA-DR2) Fattore esterno (infettivo):Infezioni-ipotesi igienica Infezioni da virus: JC virus; HTLV-1, Paramixovirus (parotite, Morbillo); Herpesvirus (HHV-6, EBV); Corona virus; Virus parainfluenzali Chlamydia Pneumoniae Mai dimostrata tramissione interumana Conviventi non consanguinei non hanno aumento del rischio

6. IPOTESI PATOGENETICHE • Azione diretta del virus che penetra la BEE localizzandosi nelle cellule del SNC in stato di latenza con riattivazioni saltuarie in occasioni di circostanze di immunodepressione • Mimetismo Molecolare: antigeni virali che cross-reagirebbero con proteine della mielina, o attiverebbe linfociti T autoreattivi non soppressi durante la maturazione timica

7. PATOGENESI • Insulto immunitario aspecifico (infezione?) • Attivazione dei linfocicti T (Th1) e monociti • Adesione ad endotelio della BEE e transmigrazione delle immunocellule • Risposta infiammatoria locale del parenchima • Danno mielinico

9. PRESENTAZIONE DELLA MALATTIA • Placche multifocali di demielinizzazione situate nella sostanza bianca con predilezione per: • nervo ottico • corpo calloso • tronco encefalico • Midollo spinale • aree periventricolari • Cervelletto

10. LE PLACCHE 1 • Localizzazione placche prevalentemente perivasale • Aree di demielinizzazione con reazione gliotica • Forma irregolare • Dimensioni da pochi millimetri a diversi cm3

11. LE PLACCHE 2 Colore e consistenza variano nel tempo: • Placche recenti: • Rosee • Molli • Margini sfumati • Placche di vecchia data: • Grigie • Dure • Limiti netti

12. Regione demielinizzata ipocellulare della sostanza bianca periventricolare Bordi di una lesione attiva Dimostrazione della rarefazione assonale nella stessa lesione Macrofagi conteneti detriti mielinici

13. SVILUPPO DELLA PLACCA Placca Acuta Attiva • Demielinizzazione • Edema • Infiltrato flogistico Placca Cronica Attiva Placca Cronica Silente • Demielinizzazione completa • Rarefazione assonale • Deplezione oligodendrocitica • Intensa gliosi astrocitaria • Flogosi di lunga durata • Demielinizzazione periferica • Gliosi centrale

14. Placca Ombra Tentivo di parziale rimielinizzazione alla periferia della placca da parte degli oligodendriciti residui

15. FISIOPATOLOGIA Danno mielinico Perdita supporto trofico all’assone Blocco conduzione/rallentamento impulso Deficit neurologico

16. FISIOPATOLOGIA 2 Risoluzione edema/infiammazione + Rimielinizzazione iniziale Recupero deficit neurologico Danno cronico Segni/sintomi clinici irreversibili

17. CLINICA Estrema variabilità temporale e spaziale delle manifestazione Funzioni Visive Funzioni Piramidali ed extra Spasticità Fatica Funzioni Cerebellari Funzioni Tronco-Encefaliche Funzioni Sensitive Funzioni Sfinteriche e Viscerali Manifestazioni Epilettiche Funzioni Mentali Dolore Altro Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

18. SINTOMI D’ESORDIO • Ipostenia ad uno o più arti 49% • Neurite Ottica Retrobulbare 22% • Parestesie/disestesie 18% • Sintomi cerebrali 15% • Diplopia, vertigini, disturbo minzione 10% • Manifestazioni parossitiche o psichiche 5% Harrison Noseworthy NEJM 2000

19. NEURITE OTTICA RETROBULBARE • Calo del visus instaurantesi in alcuni giorni (“vedere appannato”) • Dolore retro-sovraorbitario Al campo visivo: scotoma centrale con allargamento della macchia cieca • Discromatopsia • Fenomeno di Uhthoff (calo del visus dopo sforzo fisico o rialzo termico) Harrison Noseworthy NEJM 2000

20. FUNZIONI PIRAMIDALI • Riscontrabile nel 100% degli affetti • Ipostenia: monoparesi-emiparesi-parapresi • Iperreflessia Segno di Babinski • Assenza riflessi addominali • Mioclono di piede o rotula • Spasticità Harrison Noseworthy NEJM 2000

21. FATICA • Riscontrabile nell’85% degli affetti • “Senso opprimente” di stanchezza • Può comparire in qualunque stadio • Non direttamente correlata con disabilità • Influenzata dalla temperatura corporea • Fattori contribuenti: • Scarsa qualità del sonno • Citochine pro-infiammatorie • Farmaci • Depressione • Sforzo per fronteggiare debolezza e spasticità Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

22. FUNZIONI CEREBELLARI • Atassia • Nistagmo • Temore intenzionale (ma anche posturale) • Parola scandita • Dismetria • Adiadococinesia Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

23. FUNZIONI DEL TRONCO ENCEFALICO Diplopia • Nistagmo • Oscillopsia • Paralisi Facciale (periferica, associata a disestesie dell’emivolto) • Disfagia, disfonia, disartria fino a paralisi pseudo-bulbare (danno tratti cortico-bulbari o nervi cranici bulbari) • Vertigini Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

24. FUNZIONI SENSITIVE • Frequentemente da danno delle vie lemniscali • Parestesie • Atassia sensoriale • Ipoestesia tattile epicritica e astereognosia • Senso di costrizione al tronco con disestsia • Segno di Lhermitte (dannocordoni posteriori a livello cervicale) Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

25. FUNZIONI SFINTERICHE E VISCERALI • 90% degli affetti lamenta disfunzioni sfinteri urinare o fecali o disturbi della sfera sessuale • Interruzione delle vie discendenti di controllo dei centri midollari sacrali Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

26. FUNZIONI SFINTERICHE E VISCERALI Apparato Urinario: • Instabilità/iperreflessia detrusoriale (fino alla urge incontinence con spasmi vescicali) • Dissinergia vescico.sfinterica • Areflessia detrusoriale (litiasi, infezioni, idroureteronefrosi) Tratto Gastro-intestinale • Stipsi 30%: riduzione del riflesso gastrocolico riduzione del torchio addominale Spasmo muscolatura pelvico Ridotta motilità intestinale Ridotta attività fisica • Incontinenza 15% • Diarrea Problemi Sessuali • Uomo Deficit di erezione Aumento della soglia di percezione dello stimolo sensitivo Ipo-anorgasmia • Donna: Disestesie area perineale Ridotta sensibilità perineale Anorgasmia • Riduzione della libido psicogena Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

27. FUNZIONI MENTALI • 40-60% dei pazienti affetti presentano declino cognitivo • 20% mostra demenza grave • Demenza sottocorticale: • Perdita memoria di fissazione • Incapacità di mantenere l’attenzione • Perdita della fluenza verbale • Interessamneto pre-frontale: • “Belle indifference” con euforia inappropriata • Disturbo del tono affettivo • Depressione (inizalmente reattiva poi cone conseguenza di disturbo organico 60%) Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

28. ALTRI DISTURBI • Distrubi Parossistici: • Della durata di alcuni minuti massimo con risoluzione ed a carattere recidivante • 5-40 episodi/die • Contratture toniche di un emisoma • Disartria parossistica • Atassia Parossistica • Parestesie dolorose degli arti • Segno diLhermitte • Crisi Epilettiche: • Lieve aumento dell’incidenza • Crisi parziali motorie con o senza generalizzazione Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

29. DOLORE • 50% affetti • Dolore cronico della colonna spinale • Dorso-Lombare • Posturale • Parestesie urenti Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000

30. Scala di disablità di Kurtzke

31. VARIANTI CLINICHE • SM a riacutizzazioni e remissioni con o senza recupero completo dagli attacchi (RR) • SM secondariamente progressiva con o senza sovrapposti attacchi durante la fase progressiva (SP) • SM primitivamente progressiva (PP) • SM progressiva con riacutizzazioni con o senza recupero completo dagli attacchi (RP) Bergamini Harrison Noseworthy NEJM 2000,lublin AA Neurology 1996

32. VARIANTI CLINICHE • Attacco: Sviluppo di nuovi o riacutizzazione di vecchi sintomi o segni neurologici della durata di almeno 24 h non associato a ferbbre, infezioni o altre malattie intercorrenti • Prevalenza: • RR 45% • SP 35% • PP 10% • PR 10%

33. SM Relapsing-Remitting (RR) Ricaduta chiaramente diagnosticata con (A) o senza (B) pieno recupero del deficit neurologico, i periodi intercritici sono assenti da progressione di malattia • Frequenza media di ricadute: 0.5/anno (maggiore nei primi anni con seguente tendenza alla riduzione) • Il 10% di pz con SM-RR tende dopo 10 anni a sviluppare una forma Secondariamente Progressiva (SP) Forma benigna: 10% A 15 aa determina solo minima disabilità (<3 scala di Kurtzke) Forma maligna: 5% Decorso rapidamente progressivo con inabilità completa in poche settimane/mesi

34. SM altre varianti cliniche PR: Simile alla forma SP con presenza di ricadute durante la progressione SP: Progressione continua della malattia dopo X anni di RR PP: Esordio subdolo Decorso progressivo “ab initio” Senza riesacerbazioni Lublin A. A. of Neurology 1996

35. FATTORI PROGNOSTICI POSITIVI • Esordio giovanile • Sintomi monofocali • Interessamento NO, sensitivo • Recupero completo deficit nel tempo intercorrente tra i primi 2 attacchi

36. FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI • Sesso maschile • Esordio tardivo • Esordio plurisintomatico • Interessamento cerebellare o piramidale precoce • Elevata frequenza di ricadute con alta disabilità residua nei primi 5 aa

37. LA DIAGNOSI Evidenza clinica di “attacco”, episodio di disturbo neurologico simili a quelli visti in SM, che duri almeno per 24 h (causati da lesioni infiammatorie e demielinizzanti) Diagnosi è CLINICA • Evidenza di lesioni nel SNC disseminate nel tempo e nello spazio - TEST PARACLINICI RMI analisi del liquor cerebrospinale potenziali evocati • Esclusione di altre patologie in grado di spigare le caratteristiche cliniche

38. La Diagnosi Risonanza magnetica nucleare (RMN) Il più importante strumento nella valutazione della SM Lesioni rilevate a RMN debole correlazione con stato clinico EDSS Riduzione del volume delle lesioni valutate come efficacia delle terapie Zone di impregnazione contrastografica dopo somministrazione di Gadolinio rappresentano lesioni attive (aumento della permeabilità BEE ed intensa flogosi)

39. La Diagnosi Risonanza magnetica nucleare (RMN) Lesioni iperintense nelle immagini T2 pesate forma ovale-ellittica Sostanza bianca periventricolare, all’interno della superficie del corpo calloso, regione iuxtacorticale (giunzione sost bianca-grigia), regioni infrantentoriali e nel midollo spinale “Dita di Dawson”(perpendicolari ai ventricoli laterali)

40. La Diagnosi Risonanza magnetica nucleare (RMN) Lesioni ipointense nelle immagini T1 pesate (BUCHI NERI) In regione sopratentoriale e raramente in fossa posterore e midollo spinale. Si sviluppano da lesioni “prendono contrasto con gadolinio” e nel 50% dei casi sono transitorie. Permanenti (irreversibile distruzione di tessuto, grado di moderata atrofia) Transitorie (edema e demielinizzazione con successiva rimielinizzazione Maggior numero di lesioni ipointense in T1 di quelle iperintense in T2 in pazienti con SPSM e PPSM rispetto a quelli con RRSM

41. La Diagnosi Risonanza magnetica nucleare (RMN) Midollo spinale: • Lesioni Iperintense in T2 (“Buchi neri” rari), occupano solo parte della sezione trasversale • 3 mm di dimensioni e meno della lunghezza di 2 segmenti vertebrali • Lieve/assente edema del midollo • M. cervicale interessato nel 90% di pz con SM • Lesioni Focali iperintense in T2 in RRSM (rare lesioni confluenti in SP e PPSM) Le lesioni nel midollo spinale sono spesso associate a sintomi clinici Lesioni nel midollo spinale NON tipiche in persone anziane sane

42. SM- La Diagnosi Risonanza magnetica nucleare (RMN) Consente evidenzare di DISSEMINAZIONE TEMPORALE e SPAZIALE delle LESIONI

43. SM- La Diagnosi Analisi del liquido cerebrospinale (CSF) • Può mostrare anomalie del SNC di origine infiammatoria. • La principale alterazione indicativa per SM è l’incremento della componente immunoglobulinica (IgG) nel liquor • Presenza di bande oligoclonali di IgG, assenti nel siero • La sintesi locale è altamente sensibile ma non specifica per SM (elevato VPN), presente in molte malattie infiammatorie e non, causate in particolar ) • Elevato IgG index [(CSF/serum IgG): (CSF/ • serum albumin) ] >0.6 in circa 70% di pz con SM • Modesta pleiocitosi linfomonocitaria (<50/mm3), presente soprattutto in fase di attività di malattia Non più richiesta per la diagnosi di PPSM

44. SM- La Diagnosi Potenziali evocati • Registrano la risposta elettrica evocata nel SN dopo uno stimolo sensitivo ripetuto • Permette il riconoscimento di lesioni demielinizzanti subcliniche in sedi diverse da quelle clinicamente evidenti (disseminazione spaziale della malattia) • In corso di SM: rallentamento o assenza della conduzione nervosa, dovuto alla perdita della guaina mielinica, lungo le vie nervose esplorate (visive, uditive, sensitive e motorie). • L’alterazione più tipica è rappresentata da un aumento del tempo di conduzione con incremento della latenza del potenziale, talora associata a riduzione dell’ampiezza. • Potenziali Evocati Visivi (PEV): unici potenziali evocati inseriti negli ultimi criteri diagnostici

45. Diagnosi Differenziale Esclusione di altre patologie in grado di spigare le caratteristiche cliniche Infezioni, neoplasie, malattie vascolari o metaboliche

46. Diagnosi Differenziale CIS (sindrome clinicamente isolata): singola presentazione di malattia demielinizzante coinvolgente nervo ottico, midollo spinale o tronco encefalico

47. Diagnosi Differenziale

48. Diagnosi Differenziale • Neuromielite ottica (NMO) • decorso spesso ricorrente • Severi episodi di mielite (spesso mielite trasversa completa) con in fase acuta lesioni in immagini in T2 lungo 3-4 segmenti di midollo spinale e severi episodi di neurite ottica (spesso recupero incompleto) • Coinvolgimento cerebrale non comune, RMI encefalo normale • Liquor : bande oligoclonali o elevato IgG index in 10-20% pz • Encefalomielite Acuta Disseminata (ADEM): • Decorso monofasico • Encefalopatia (alterato stato di coscienza, cambiamento comportamento, alterate funzioni cognitive)+ sintomi multifocali (spesso a seguito di malattia infettiva) • Simmetriche multifocali o diffuse lesioni cerebrali a RMN (lesioni sopra-infratentoriali + lesioni nuclei grigi + almeno 1 lesione >1-2 cm)

49. La Diagnosi Criteri diagnostici: • 1965 Schumacher • 1983 Poser • 2001 McDonald • 2005 rivisitazione dei criteri di McDonald • Introduzione di evidenze paracliniche e di laboratorio • Età di esordio fino a 59 anni • Enfasi sulla disseminazione spaziale e temporale • RMI più sensibile e specifico test paraclinco

50. Criteri diagnostici 2005 Liquor positivo: Riscontro di bande oligoclonari o aumanto di IgG index