370 likes | 537 Vues
药 理 学. 内蒙古医学院药学院. 第三章 机体对药物的作用. 药动学是研究机体对药物的处置 (drug disposition) ,即药物在体内的吸收 (absorption) 、分布 (distribution) 、代谢 (metabolism) 及排泄 (excretion) 过程的动态变化。. 第一节 药物的体内过程. 一 、 药物的跨膜转运 (一)被动转运 (passive transport) 是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧,其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。 特点: 1. 不需消耗 ATP 。 2. 只能顺浓度差转运。.
E N D
药 理 学 内蒙古医学院药学院
第三章 机体对药物的作用 药动学是研究机体对药物的处置(drug disposition),即药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程的动态变化。
第一节药物的体内过程 • 一 、 药物的跨膜转运 • (一)被动转运(passive transport) 是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧,其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。 • 特点:1.不需消耗ATP。 • 2.只能顺浓度差转运。
1.简单扩散(simple diffusion) 又称脂溶扩散(lipid diffusion),脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。 • (1)药物的脂/水分配系数(lipid/aqueous partition coefficient)愈大,在脂质层的浓度愈高,跨膜转运速度愈快。 • (2)解离型极性大,脂溶性小,难以扩散;非解离型极性小,脂溶性大,容易跨膜扩散。 • (3)非解离型药物的多少,取决于药物的解离常数(Ka)和体液的pH,可用Henderson-Hasselbach公式说明。式中pKa是解离常数的负对数值。
(4)弱酸性药物 • [HA]/[A- ]=log-1(pKa - pH) • (5)弱碱性药物 • [BH+]/[B]=log-1(pKa - pH) • (6)当pH=pKa时,[HA]=[A-]或[BH+]=[B],pKa是等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。根据药物的pKa值和环境的pH值之差,可算出简单扩散达到动态平衡时,解离型和非解离型药物的比值。 • (7)弱酸性药物在酸性环境中不易解离,在碱性环境中易解离。
(8)弱碱性药物则相反,在酸性环境中大部分解离,在碱性环境中不易解离。(8)弱碱性药物则相反,在酸性环境中大部分解离,在碱性环境中不易解离。 • (9)每个药物都有特定的pKa值。 • (10)某些酸性或碱性药物的pKa值与酸性强度的关系:其酸性药物pKa越低,酸性越强;碱性药物pKa越高,碱性越强。 • (11)在生理pH变化范围内,弱酸性和弱碱性药物大多数呈非解离型,被动扩散较快。 • (12)一般说,pKa3~7.5的弱酸药及pKa7~10的弱碱药受pH的影响较大。强酸、强碱,以及极性强的季铵盐因可全部解离,故不易透过生物膜,而难于吸收。
2.滤过(filtration)又称水溶扩散(aqueous diffusion)是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。 • 3. 易化扩散(facilitated diffusion)又称载体转运(carrier transport)是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质——通透酶(permease)帮助而扩散。不需要供应ATP。
膜上还存在多种离子通道(ion channel protein)可分别选择性地与Na+、K+、Ca+结合形成通道,允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。 • 如果离子通道蛋白的开放和关闭,主要受膜两侧电位差的影响,称电压依赖性通道(voltage dependent channel,VDC);主要受化学物质决定,称化学依赖性通道(chemical dependent channel,CDC)。
(二)主动转运(active transport)又称逆流转运(countercurrent transport)其转运需要膜上的特异性载体蛋白,需要消耗ATP,特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。 • 如:钠、钙、氢、胺泵等。 • 特点:1.可发生饱和现象 • 2.可出现竞争性抑制 • 3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制 • 主动转运
(三)膜动转运(cytosis):大分子物质的转运伴有膜的运动,称膜动转运。(三)膜动转运(cytosis):大分子物质的转运伴有膜的运动,称膜动转运。 • 1.胞饮(pinocytosis) 又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质,可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。 • 2.胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外,如腺体分泌及递质的释放等 。
二 药物的吸收和影响因素 • (一)药物的吸收 • 吸收(absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。 • 1.消化道吸收(小肠) • 2.注射部位吸收 • 3.呼吸道吸收 • 4.皮肤和粘膜吸收
(二)影响药物吸收的因素 • 1.药品的理化性质 • 2.首关效应(first-pass effect)口服药物在胃肠道吸收后,首先进入肝门静脉系统,有些药物在通过肠粘膜及肝脏,部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少,药效降低。 • 3.吸收环境
三 药物的分布和影响因素 • (一)药物的分布:药物吸收后,通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。 • 1.与血浆蛋白结合 • 2.局部器官血流量 • 3.组织的亲合力 • 4.体液的pH值和药物的理化性质
5 体内屏障 • (1)血-脑屏障(blood-brain barrier):血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障,称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。 • (2)胎盘屏障(placental barrier):将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用,称胎盘屏障。
四、药物的代谢 • 药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏,部分药物也可在其他组织,被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶,简称药酶。 • 药物生物转化的意义在于:使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物,称灭活;由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物,称活化。
(一)药物代谢的反应 • 药物在体内代谢的步骤,常分为两组:其反应方式第一相:有氧化、还原及水解反应;和第二相为结合反应。 • 1. 第一相反应 • (1)氧化反应:包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。 • 1)微粒体酶系催化的反应 • 2)非微粒体酶系催化的反应和酶系:醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。 • (2)还原反应 • (3)水解反应
2 第二相反应 • 第二相反应即结合反应 • (1)与葡萄醛酸结合 • 1)醚型或O-葡糖醛酸苷 • 2)酯型葡萄醛酸苷 • 3)硫醚或S-葡萄酸苷 • 4)N-葡糖醛酸苷
(2)与硫酸结合 • (3)乙酰化结合 • (4)氨基酸结合 • (5)谷胱甘肽结合 • (6)甲基化 • 1)O-甲基化 • 2)N-甲基化
(二)肝微粒体混合功能氧化酶系 • 1 肝微粒体酶系氧化药物的过程 混合功能氧化酶系又称单加氧酶系,能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上,微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中,主要的氧化酶系是细胞色素P-450,其结构与血红蛋白相似,有以Fe 2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内450nm处,故名P-450酶系。
P-450酶系氧化药物的过程见图 • 1. 复合:药物首先与氧化型细胞色素P-450 Fe3+结合成复合物。 • 2.还原:P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子,由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递,还原成P-450 Fe2+药物。 • 3. 接受一分子氧;P-450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。
4.再接受电子还原: O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子,由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给,NADH-细胞色素b5还原酶传递,激活分子氧成两个离子氧。 • 5. 氧化:一个离子氧使药物氧化,另一个与氢结合成水。同时,P-450- Fe2+失去一个电子,而氧化再生成P-450- Fe3+。因此可被反复利用用而起催化作用。
2. 药物对肝微粒体酶系的影响 • 某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用,在临床合并用药时应注意。
(1)酶的诱导: • 有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。 • 药酶诱导作用(induction of microsomal enzyme activity) 可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。 • 如乙醇可诱导药酶,使其活性增高,可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。 • 苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有药酶诱导作用。
特别是苯巴比妥的药酶诱导作用很强,连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速,使凝血酶原时间缩短,突然停用苯巴比妥后,又可使双香豆素血药浓度升高。特别是苯巴比妥的药酶诱导作用很强,连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速,使凝血酶原时间缩短,突然停用苯巴比妥后,又可使双香豆素血药浓度升高。 • 巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓等连续用药,也能加速自身代谢,而产生耐药性。 • 孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/日,可诱导新生儿肝微粒体酶,促进血中游离胆红素与葡糖醛酸结合后从胆汁排出,可用于预防新生儿的脑核黄疸。
(2)酶的抑制 • 有些药物如氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等能抑制肝药酶活性(inhibition of microsomal enzyme activity). • 氯霉素与苯妥英合用,可使苯妥英在肝内的生物转化减慢,血药浓度升高,甚至可引起毒性反应。
五 、 药物的排泄 • 1肾脏排泄 • 2胆汁排泄 • 3乳腺排泄 • 4其他 药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。
第二节药物代谢动力学基本概念 • 一 血药浓度 –时间线的意义(drug concentration-time curve) 最低中毒浓度 药峰时间 peak time,Tmax 血药浓度(mg/L) 药峰浓度 Peak concentration,Cmax 安全范围 最低有效浓度 吸收分布过程 代谢排泄过程 残留期 Residual period 持续期 Persistent period 时间 潜伏期 Latent period
三、生物利用度(fraction of bioavailability,F) 是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。 A 血药浓度 C 最低有效浓度(MEC) B 时间 三种制剂A、B、C的药-时曲线比较
药物制剂的生物利用度测定 • 一般是用非血管途径给药(如口服,po)的药-时曲线下面积(area under concentration-time curve,AUC)与该药参比制剂如静注(iv)或相同途径给药(po)后的AUC比值,以吸收百分率表示。根据试验制剂(test formulation,t)和参比制剂(reference formulation,r)给药途径的异同,可分为绝对生物利用度(absolute bioavailability)和相对生物利用度(relative bioavailability)。加之,考虑到剂量可能不同,故计算通式如下: • 绝对生物利用度 F=AUCpo.Div/AUCiv.Dpo x 100% • 相对生物利用度 F=AUCt.Dr/AUCr.Dt x 100%
四 表观分布容积 • 药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时,体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd 或V。 • 意义:在于表示药物在组织中的分布范围广不广,结合程度高不高。 • Vd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高, Vd越小:反之, Vd越大。 • Vd在0.14~0.29 L/kg,表明药物主要在细胞外分布, Vd接近0.6 L/kg,则为细胞内外分布。
五、速率过程和有关参数 • 1. 一级动力学 (first – order kinetics) 是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比, 即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。此恒定值即速率常数k。 • 消除半衰期(elimination half – life,t 1/2):指血药浓度降低一半所需要的时间。 t ½=0.693/k
2、零级动力学 • 零级动力学(zero-order kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物,也称恒量吸收或消除动力学。 • 清除率(clearance,CL)是指在单位时间内,从体内清除表观分布容积的部分,即每分钟有多少毫升血中药量被清除,其单位为ml.min-1.kg-1。
六、房室模型 • 房室模型(compartment model)是假设人体作为一系统,内分若干房室。 • 1. 一室开放型模型(open one compartment model) 用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中,而迅速达到动态平衡,则称此系统为一室开放型 模型或一室模型。
2.二室开放型模型 二室开放型模型(open two compartment model)表示药物在体内组织器官中的分布速率不同,药物首先进入分布容积较小的中央室,然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。 大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。
3. 分布相与消除相 • 许多药物在快速静注后,药时曲线有两个时相,显示二室模型分布特征: • (1)分布相 :给药后血药浓度迅速下降,表示药物立即随血流进入中央室,然后再分布到周边室。 • (2)消除相 :分布渐达到平衡后,表示血药浓度的下隆主要是由于药物从中央室消除。
七、 多次用药和给药方案 • 稳态血浆浓度 (steady state plasma concentration,Css)或坪浓度(plateau concentration):当用药量与消除量达到动态平衡时,锯齿形曲线将在某一水平范围内波动,此即。 • 临床上多次用药的方案,大致有以下几种: • 1. 等剂量等间隔多次用药 • (1)坪浓度的高低与剂量成正比 • (2)坪浓度上下限的波动幅度与给药剂量或每日用药总量成正比 • (3)趋坪时间 4~5个t 1/2 • 2.负荷量与维持量方案 • 3.间歇用药与冲击疗法 • 4. 给药方案个体化